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IPERTENSIONE E DANNO D’ORGANO

IPERTENSIONE E DANNO D’ORGANO. Terapia antipertensiva e prevenzione cardiovascolare. Realizzato con il contributo educazionale di. Terapia farmacologica utilizzata per l’ipertensione. 1940s Farmaci antiadrenergici 1950s Diuretici tiazidici 1960s b -bloccanti

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IPERTENSIONE E DANNO D’ORGANO

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Presentation Transcript

  1. IPERTENSIONE E DANNO D’ORGANO Terapia antipertensiva e prevenzione cardiovascolare Realizzato con il contributo educazionale di

  2. Terapia farmacologica utilizzata per l’ipertensione 1940s Farmaci antiadrenergici 1950s Diuretici tiazidici 1960s b-bloccanti 1970s Calcio-antagonisti 1980s ACE-inibitori 1990s AT1 -antagonisti

  3. Studi clinici randomizzati basati sugli eventi Procedura più corretta per evitare bias Potenza statistica per individuare ∆ endpoint primario Eventi usati sono clinicamente rilevanti

  4. Studio cooperativo VA, 1967 - Primo trial clinico randomizzato, adeguatamente dimensionato, controllato con placebo, in pazienti con ipertensione essenziale. - 143 pazienti di sesso maschile (età media 51 anni) con ipertensione severa (pressione diastolica 115-129 mmHg). - Il trattamento attivo comprendeva idroclorotiazide, reserpina e idralazina.- Variazione della pressione: - 43/-30 mmHg. Gruppo di studio cooperativo VA, JAMA 1967 *p<0,001 trattamento attivo vs. placebo

  5. Studio cooperativo VA, 1970 - 380 pazienti maschi (età media 50 anni) con ipertensione da media a moderata (PAD 90-114 mmHg). - Il trattamento attivo comprendeva idroclorotiazide, reserpina e idralazina.- Variazione della pressione: PAD -19 mmHg.- Follow-up 3,8 anni (media) Gruppo di studio cooperativo VA, JAMA 1970 *p<0,001 trattamento attivo versus placebo

  6. Fra il 1965 ed il 1992 sono stati portati a termine 17 trials, nei quali sono stati inclusi 47.653 pazienti, randomizzati a trattamento attivo o a placebo

  7. Riduzione degli eventi in pazienti in trattamento antipertensivo attivo versus placebo o nessun trattamento

  8. Prevenzione della progressione della malattia, dell’IVS e dello scompenso cardiaco cronico nei trials sul trattamento dell’ipertensione. % * * * Moser & Hebert, JACC 1996

  9. - 3845 pazienti di 80 anni di età o più anziani, con pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg • Randomizzati a trattamento con il diuretico indapamide (a rilascio prolungato, 1,5 mg) (± perindopril) o a placebo. • il trial è stato interrotto prematuramente (riduzione significativa di morte per tutte le cause nel braccio di trattamento attivo) Gruppo di studio HYVET, NEJM, 31 Marzo 2008

  10. Linee Guida ESH/ESC 2003 Scelta del trattamento La maggior parte del beneficio attribuibile alla riduzione della pressione arteriosa per se (ampiamente indipendente dai farmaci impiegati) Principali classi di farmaci utilizzabili per l’inizio/prosecuzione della terapia - D - BB - CA - ACEI - AII ant Linee Guida ESH/ESC 2007

  11. Gruppo di collaborazione BPLT Trialist - Meta-Analisi prospettica Effetto della riduzione pressoria più o meno aggressiva ABCD-H, ABCD-N, HOT, UKPDS =  PA 4,2 / 3,5 mmHg Più vs. Meno Ictus -23%* CHD -15% Eventi CV maggiori -15%* CHF -6% Morte CV -7% Morte totale -4% * Statisticamente significativo Da Lancet 2003; 362: 1527

  12. Placebo Perindopril-Indapamide ADVANCE - 11 140 pazienti con diabete di tipo 2 - Randomizzati a trattamento con combinazione fissa di perindopril e indapamide o con placebo, in aggiunta alla terapia in corso Pressione arteriosa Mortalità per tutte le cause 10 165 Placebo Perindopril-Indapamide 155 Sistolica 140,3 mmHg 145 135 134,7 mmHg Δ 5.6 mmHg (95% CI 5,2-6,0); p<0,001 125 5 Incidenza cumulativa (%) 115 Pressione arteriosa media (mmHg) 105 Riduzione del rischio relativo 14%: 95% CI 2-25% p=0,025 95 Diastolica 85 77,0mmHg 75 74,8 mmHg Δ 2,2 mmHg (95% CI 2,0-2,4); p<0,001 0 65 R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Follow-up (Mesi) Follow-up (mesi) Lancet 2007

  13. Confronto fra differenti farmaci antipertensivi

  14. Trials di confronto di differenti farmaci antipertensivi - Gli effetti favorevoli attesi sono inferiori - Studi molto ampi, costosi e complessi - Pazienti ad alto rischio - Aggiunta di endpoints più “soft” - Conclusioni spesso basate su obiettivi secondari, - Necessità di associare più farmaci per ottenere il controllo della pressione arteriosa

  15. G Mancia et al, 2008

  16. ASCOTSintesi degli endpoint primari e secondari Hazard ratio non aggiustato (95% CI) 0,90 (0,79-1,02) 0,87 (0,76-1,00) 0,87 (0,79-0,96) 0,84 (0,78-0,90) 0,89 (0,81-0,99) 0,76 (0,65-0,90) 0,77 (0,66-0,89) 0,84 (0,66-1,05) PrimariInfarto miocardico non fatale (anche silente) + malattia coronarica fatale SecondariInfarto miocardico non-fatale (escluso infarto silente) + malattia coronarica fatale Endpoint coronarico totale Eventi CV totali e procedureMortalità per tutte le cause Mortalità cardiovascolareIctus fatale e non fatale Scompenso cardiaco fatale e non fatale 1,00 1,45 2,00 0,50 0,70 Atenololo  tiazide meglio Amlodipina  perindopril meglio “Il regime basato sull’amlodipina ha prevenuto il verificarsi più eventi cardiovascolari maggiori e indotto meno casi di diabete rispetto al regime basato sull’atenololo. Sulla base dell’evidenza del trial precedente, questi effetti potrebbero non essere interamente spiegati dal migliore controllo della pressione arteriosa; questa tematica è trattata nell’articolo allegato. Tuttavia, i risultati hanno implicazioni per quanto riguarda le combinazioni ottimali di agenti antipertensivi”

  17. I β-bloccanti devono continuare a essere la prima scelta nel trattamento dell’ipertensione primaria? Una meta-analisi Atenololo vs. altri antipertensivi Beta-bloccanti non atenololo vs. altri antipertensivi Lancet 2005

  18. Linee guida ESC ESH Condizioni che favoriscono l’uso di alcuni farmaci antipertensivi rispetto ad altri Linee guida ESH/ESC 2007

  19. Studi clinici randomizzati basati sugli eventi Limiti Selezione di pazienti ad alto rischio Potenza spesso inadeguata per gli endpoint secondari Programmi terapeutici differenti dalla pratica clinica Compliance dei pazienti molto più elevata rispetto alla pratica clinica Durata nettamente inferiore dell’attesa di vita nell’età media ( 4-5 aa vs 30 aa )

  20. Scelta del trattamento Non tutti i farmaci sono uguali per quanto concerne gli effetti collaterali, in particolare nel singolo paziente Alcune classi di farmaci possono essere superiori per alcune proprietà specifiche od in particolari gruppi di pazienti Ciò include l’efficacia su alcuni obiettivi intermedi clinicamente significativi Obiettivi intermedi come marker di protezione/progressione a lungo termine di malattia in fase pre-clinica Linee Guida ESH/ESC 2007

  21. Stratificazione del rischio CV Pressione arteriosa (mmHg) Altri Fattori di rischio, danno d’organo o presenza di patologia concomitante Normale PAS 120-129 o PAD 80-84 Normale alta PAS 130-139 o PAD 85-89 Grado 1 PAS 140-159 o PAD 90-99 Grado 2 PAS 160-179 o PAD 100-109 Grado 3 PAS ≥ 180 o PAD ≥ 110 Rischio nella media Rischio nella media Rischio aggiunto basso Rischio aggiunto moderato Rischio aggiunto elevato Nessun fattore di rischio aggiunto Rischio aggiunto molto elevato Rischio aggiunto basso Rischio aggiunto basso Rischio aggiunto moderato Rischio aggiunto moderato 1-2 fattori di rischio Rischio aggiunto elevato Rischio aggiunto molto elevato 3 o più fattori di rischio, SM, Danno d’organo o Diabete Rischio aggiunto elevato Rischio aggiunto elevato Rischio aggiunto moderato Rischio aggiunto molto elevato Rischio aggiunto molto elevato Rischio aggiunto molto elevato Rischio aggiunto molto elevato Rischio aggiunto molto elevato Malattia CV o renale PAS: pressione arteriosa sistolica; PAD: pressione arteriosa diastolica; CV: cardiovascolare; Basso, moderato,elevato, molto elevato si riferisce al rischio di eventi CV fatali e non fatali a 10 anni. Il termine “aggiunto” indica che nelle diverse categorie il rischio è superiore alla media; SM: sindrome metabolica. La linea tratteggiata indica che la definizione di ipertensione può essere flessibile, poichè dipende dal livello di rischio CV globale.

  22. BP BP A Zanchetti, J Hypertens 2005

  23. Fattori che influenzano la prognosi Danno d’organo subclinico • Ipertrofia ventricolare sinistra all’ECG (Sokolow-Lyon > 38 mm; Cornell > 2440 mm*ms) • o: • Ipertrofia ventricolare sinistraall’ecocardiografia (LVMI M ≥ 125 g/m2, F ≥ 110 g/m2) * • Ispessimento delle carotidi (IM > 0,9 mm)o placche ateromatose • Velocità d’onda del polso carotide-femorale >12 m/sec • Indice pressorio caviglia-braccio < 0,9 • Lieve aumento della creatinina plasmatica (M: 1,3-1,5 mg/dl; F:1,2-1,4 mg/dl) • Riduzione della GFR ┼(< 60 ml/min/1,73m2) o della clearance della creatinina ◊(< 60 ml/min) • Microalbuminuria (30-300 mg/24h o rapporto albumina/creatinina: ≥ 22 (M) o ≥ 31 (F) mg/g) *rischio maggiore di IVS concentrica; ◊ Formula di Cockroft Gault’s; ┼ Formula MDRD; Linee guida ESH/ESC 2007

  24. TERAPIA ANTIPERTENSIVA: FARMACI DI SCELTA Danno d’organo subclinico Ipertrofia ventricolare sinistra ACEI, CA, ARB Aterosclerosi asintomatica CA, ACEI Microalbuminuria ACEI, ARB Danno renale ACEI, ARB Linee guida ESH/ESC 2007

  25. Eliott et al, Lancet 2007

  26. TERAPIA ANTIPERTENSIVA: FARMACI DI SCELTA Eventi patologici Pregresso ictus Qualsiasi farmaco con efficacia antipertensiva Pregresso IMA BB, ACEI, ARB Angina pectoris BB, CA Scompenso cardiaco Diuretici, BB, ACEI, ARB, antialdosteronici Fibrillazione atriale: - ricorrente ARB, ACEI - permanente BB, CA non-diidropiridinici Insufficienza renale / proteinuria ACEI, ARB, diuretici d’ansa Vasculopatia periferica CA Condizioni particolari Ipertensione sistolica isolata (anziano) Diuretici, CA Sindrome metabolica ACEI, ARB, CA Diabete mellito ACEI, ARB Gravidanza CA, metildopa, BB Razza nera Diuretici, CA Linee Guida ESH/ESC 2007

  27. ONTARGETCurve di Kaplan–Meier per l’esito primario NEJM 2008

  28. 0.4 # a rischio Anno 1 Anno 2 Anno 3 Anno 4 T 8542 7954 7384 6909 6478 R 8576 7796 7165 6681 6254 0.3 Telmisartan Ramipril Hazard cumulativi 0.2 0.1 0.0 0 1 2 3 4 Anni di Follow-up Tempo prima dell’interruzione permanente del farmaco in studio

  29. ACE-inibitori 0,92 ARBS 1,04 Ca-antagonisti 1,83 Diuretici 1,64 Betabloccanti 0.1 1,0 2,0 Meno Più Interruzione e cambiamenti della terapia farmacologica per l’ipertensione tra pazienti trattati ex novo: studio basato su popolazione in Italia Corrao G et al, J Hypertens 2008

  30. Riduzione della PAD in studi con confronto diretto tra ARB Stumpe & Ludwig 2002 Oparil et al.2001 Brunner et al.2003 Giles et al.2007 LOS 50-100 OLM 10-20 LOS 50 VAL 80 IRB 150 OLM 20 CAN 8 OLM 20 LOS 50 VAL 80 OLM 20 Riduzione della PAD (mmHg) OLM: Olmesartan; LOS: losartan; VAL: valsartan; IRB: irbesartan; CAN: candesartan *p < 0,05 vs. Olmesartan; †p < 0,001 vs. Olmesartan Stumpe & Ludwi;. J Hum Hypertens 2002 Oparil S et al.; J Clin Hypertens 2001 Brunner HR et al.; Clin Drug Invest 2003; Giles TD et al.; J Clin Hypertens 2007;

  31. Candesartan (n = 365)Irbesartan (n = 2.631) Valsartan (n = 736) Olmesartan medoxomil (n = 3.055) Riduzione della PA in studi controllati randomizzati (Zannad 2007) DBP SBP Riduzione della PA rispetto ai valori basali (mmHg) Zannad F. et al.; Fundam Clin Pharmacol 2007

  32. 0 -2 -4 -6 -8 -10 Analisi sistematica dell’attività antipertensiva degli ARB: riduzione della PA nelle 24 ore Telmisartan Eprosartan Olmesartan Irbesartan Candesartan Placebo Losartan Valsartan 0 -2 -4 Variazioni di PAS (mmHg) -6 -8 -10 -12 -14 Variazioni di PAD (mmHg) Fabia et al. J Hypertension 2007;25:1327–36

  33. Olmesartan 20 mg Amlodipina 5 mg Placebo Velocità di attacco: riduzione della PA e raggiungimento dell’obiettivo dopo 2 settimane di trattamento con olmesartan e amlodipina Variazione di PA (mmHg) Pazienti che raggiungono la PA desiderata (%) † † * * * * * p≤0,001 vs placebo;† p<0,05 vs placebo Basile & Chrysant J Hum Hypertens 2006;20:169–75

  34. Controllo della pressione arteriosa nel mondo, in pazienti ipertesi trattati Turkey 19,8 Canada 41,0 Germany 33,6 Japan 55,7 England 29,2 Greece 49,5 USA 53,1 China 28,8 Spain 38,8 Taiwan 18,0 Mexico 21,8 Egypt 33,5 South Africa 47,6 Italy 37,5 Adattato da Kearney et all.J Hypertens 2004; 22:11-19

  35. J Hypertens 2007 N=40.829 39.0 32.6 3.0 9.2 8.3 4.5 n=1.835 n=3.739 n=3.374 n=15.904 n=13.297 n=1.569

  36. Monoterapia vs. combinazione di farmaci: linee guida ESH/ESC 2007

  37. Vantaggi dell’uso iniziale di una combinazione di farmaci Vantaggi Aumento della percentuale di controllo Riduzione del tempo necessario per il controllo Riduzione degli effetti secondari Miglioramento della compliance del paziente Raccomandazioni Valori di PA moderati/severi Rischio alto/molto alto Obiettivo esigente

  38. Numero di farmaci necessari per raggiungere la PA desiderata Studio PA desiderata (mmHg) N. di farmaci 1 2 3 4 UKPDS1 PAD 85 ABCD2 PAD 75 MDRD3 PAM 92 HOT4 PAD 80 AASK5 PAM 92 IDNT6 PAS135/PAD85 ALLHAT7 PAS140/PAD90

  39. Combinazioni di farmaci raccomandate Linee guida ESH/ESC 2007 Diuretici tiazidici ARB β-bloccanti Ca-antagonisti α- bloccanti ACEi Mancia et al., J Hypertens 2007;25:1105-1187

  40. ACCOMPLISHPressione arteriosa sistolica nel tempo ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 mmHg 130 mmHg Differenza di 0,7 mmHg p<0.05* 129,3 mmHg Mese 5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045 5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075 Pazienti *I valori medi sono misurati alla visita di follow-up a 30 mesi PAD: 71,1 PAD: 72,8

  41. ACCOMPLISHKaplan Meier per l’endpoint primario 20% Riduzione del rischio ACEI / HCTZ 650 CCB / ACEI 526 Tasso di eventi cumulativo p = 0 ,0 0 0 2 Tempo al primo CV morbilità/mortalità (giorni) HR (95% CI): 0,80 (0,72; 0,90) RISULTATI PROVVISORI Mar 08

  42. La combinazione di OLM + AML ha portato al raggiungimento della PA desiderata (140/90 mmHg) PA media (mmHg) Settimana 8 Settimana 8 Valore basale Valore basale Settimana 8 Valore basale Olmesartan 20 mg + Amlodipina 5 mg(n=160) Olmesartan 40 mg + Amlodipina 5 mg(n=157) Olmesartan 40 mg + Amlodipina 10 mg (n=161) Chrysant et al. Clinic Ther , volume 30, number 4, 2008

  43. Tempo sino all’esito primario ONTARGET

  44. Ragioni per l’interruzione permanente dei farmaci in studio

  45. Futuri sviluppi della terapia dell’ipertensione arteriosa • Inibitori della renina • Agonisti dei recettori AT2 • Inibitori delle endopeptidasi neutre, dual inhibitors (inibitori delle endopeptidasi neutre e ACE inibitori) • Bloccanti recettoriali dell’endotelina, inibitori della sintesi dell’endotelina • AGE crosslink breakers • Modulatori della azione delle metalloproteinasi

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