Validace vodních systémů Валидация систем водоподготовки

1. Validace vodních systémůВалидация систем водоподготовки J. Moninec 01/2002

2. Úvod - Введение • Validace vodních systémů patří mezi základní validační aktivity prakticky v každé farmaceutické firmě • Валидация систем водоподготовки относится к главным валидационным операциям практически в каждой фармацевтической фирме J. Moninec: Validace vodních systémů

3. Úvod - Введение • současně dlužno říci, že se během validace velmi často objeví nečekané problémy • вместе с тем, необходимо отметить, что в процессе валидации очень часто появляются неожиданные проблемы J. Moninec: Validace vodních systémů

4. Úvod - Введение • Cílem této přednášky je ukázat standardní postup validace vycházející ze zásad : • uvedených v United States Pharmacopeia (USP) • principů inspekcí vodních systémů sledovaných Food and Drug Administration (FDA) • Целью этой лекции является показать стандартную процедуру валидации, вытекающую из принципов: • приведенных в United States Pharmacopeia (USP) • инспекций систем водоподготовки, за которыми следит Food and Drug Administration (FDA) J. Moninec: Validace vodních systémů

5. Úvod - Введение • metodické postupy publikované americkou Parenteral Drug Association (PDA) • pokyny International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) • методические процедуры, опубликованные в американской Parenteral Drug Association (PDA) • инструкции International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) J. Moninec: Validace vodních systémů

6. Výchozí předpisy - Исходные предписания • USP, Part 1231 Water for Pharmaceutical Purposes • Guide to Inspections of High Purity Water System, July 1993, FDA • Baseline Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 4: Water and Steam Guide, October 1997, ISPE J. Moninec: Validace vodních systémů

7. Výchozí předpisy - Исходные предписания • Technical Report No.4, Design Concepts for the Validaton of Water for Injection System, 1983, PDA • Pharmaceutical Water – System Design, Operation and Validation , William V. Colentro, Interpharpress 1999. J. Moninec: Validace vodních systémů

8. Předpoklady pro úspěšnou validaci - Предпосылки для успешной валидации • V úvodu je nezbytné připomenout, že úspěšnou validaci lze očekávat pouze u systému, který je vyprojektován, smontován a dokumentován v souladu se standardními zásadami pro vodní systémy!!! • В введении необходимо напомнить, что успешной валидации можно ожидать только в системе, которая спроектирована, смонтирована и задокументирована в соответствии со стандартными принципами для систем водоподготовки!!! J. Moninec: Validace vodních systémů

9. Předpoklady pro úspěšnou validaci - Предпосылки для успешной валидации • Autoři USP zařadili do samostatné kapitoly popis základních zásad pro sestavování vodních systémů a používané materiály jejich kritických částí. • Aвторы USP включили в отдельную главу описание главных принципов по составлению систем водоподготовки и использованные материалы для их критических частей. J. Moninec: Validace vodních systémů

10. Předpoklady pro úspěšnou validaci - Предпосылки для успешной валидации Obecně se jedná o tyto zásady: • správná volba specifikace vody pro farmaceutické účely • dokonalá znalost složení napájecí (primární) vody • správně navržená předúprava • správně řešené finální čištění vody В общем это касается следующих принципов: • правильный выбор спецификации воды для фармацевтических целей • отличное знание состава питательной (исходной) воды • правильно спроектированная предварительная обработка • правильно решенная заключительная очистка J. Moninec: Validace vodních systémů

11. Předpoklady pro úspěšnou validaci - Предпосылки для успешной валидации • dodržení zásad pro skladování vyčištěné vody • dodržení zásad pro distribuci vyčištěné vody • možnost sanitace všech částí systémů • соблюдение принципов хранения очищенной воды • соблюдение принципов дистрибуции очищенной воды • возможность санитарно-технической обработки всех частей системы J. Moninec: Validace vodních systémů

12. Předpoklady pro úspěšnou validaci - Предпосылки для успешной валидации • možnost vzorkování pro potřeby validace a monitorování • stanovení limitů pro přípustnou mikrobiální kontaminaci • způsob monitorování hlavních parametrů • возможность пробоотбора для потребностей валидации и мониторинга • установление лимитов для допустимой микробной контаминации • способ мониторинга главных параметров J. Moninec: Validace vodních systémů

13. ISPE • Organizace International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) si byla vědoma této situace a sestavila jako jeden ze svých prvních metodických materiálů právě pokyny pro navrhování, projektování a validaci vodních systémů pod názvem • Организация International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) осознавала сложившуюся ситуацию и составила, в качестве одного из своих первых методических материалов, именно инструкции по предложению, проектированию и валидации систем водоподготовки под названием J. Moninec: Validace vodních systémů

14. ISPE • Baseline Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 4: Water and Steam Guide, January 2001, ISPE • Appendix Volume 4, January 2001 J. Moninec: Validace vodních systémů

15. ISPE • Ukládá projektantům aplikovat zásady správné inženýrské praxe - Good Engineering Practice (GEP). • Поручает проектантам применять принципы правильной инженерной практики - Good Engineering Practice (GEP). J. Moninec: Validace vodních systémů

16. ISPE • Podstatou těchto zásad je: • respektování požadavků validací • zpracování rozšířené dokumentace • respektování zásad obvyklých pro standardní řešení • Сущностью этих принципов является: • соблюдение требований валидации • разработка расширенной документации • соблюдение принципов, обычных для стандартных решений J. Moninec: Validace vodních systémů

17. Rozsah validace - Объем валидации • specifikace (vody, prvků systémů, kontrolních metod) • kvalifikace projektu -DQ (Design Qualification) • instalační kvalifikace -IQ (Installation Qualification) • operační kvalifikace - OQ (Operational Qualification) • спецификация (воды, элементов системы, контрольных методов) • квалификация проекта -DQ • монтажная квалификация -IQ • операционная квалификация - OQ J. Moninec: Validace vodních systémů

18. Rozsah validace - Объем валидации • procesní (produktová) kvalifikace - PQ (Performance Qualification) • návrh monitorování • způsob preventivní údržby • процессуальная (продуктовая) квалификация - PQ • предложение мониторинга • способ профилактического обслуживания J. Moninec: Validace vodních systémů

19. Přípravné kroky validace - Подготовительные шаги валидации • příprava a zpracování dokumentů (validační protokoly a validační zprávy) • správná návaznost všech technických kroků při realizaci, zprovozňování a vlastních validačních testech vodního systému • подготовка и разработка документов (валидационные протоколы и валидационные отчеты) • правильная последовательность всех технических шагов при реализации, пуске в эксплуатацию и собственных валидационных испытаниях системы водоподготовки J. Moninec: Validace vodních systémů

20. Přípravné kroky validace - Подготовительные шаги валидации • Co je obvykle problémem? • Hlavním problémem, který musí být středem pozornosti při všech uvedených činnostech je boj s mikrobiální kontaminací • Что является обычной проблемой? • Главной проблемой, которая должна быть центром внимания при всех указанных операциях, является борьба с микробной контаминацией J. Moninec: Validace vodních systémů

21. Přípravné kroky validace - Подготовительные шаги валидации • Ne všichni, kdo se podílejí na realizaci vodního systému a jeho zprovozňování si jsou vědomi tohoto faktu a většinou způsobí řadu následných problémů. • Не все, кто принимает участие в реализации системы водоподготовки и ее пуске в эксплуатацию, осознают данный факт и в большинстве случаев, как следствие, создают ряд проблем. J. Moninec: Validace vodních systémů

22. Typické chyby – Tипичныe ошибки • Popišme na několika konkrétních příkladech obvyklé, opakující se chyby, které mají za následek potíže s mikrobiální kontaminací: • На нескольких конкретных примерах мы попытаемся описать обычные, повторныe ошибки, которые влекут за собой проблемы, связанные с микробной контаминацией: J. Moninec: Validace vodních systémů

23. Typické chyby – Tипичныe ошибки • po tlakové zkoušce: • zásobník, související armatura a potrubí zůstanou mokré • после испытаний давлением (опрессовки труб): • резервуар - сборник, связанная арматура и трубы останутся мокрыми J. Moninec: Validace vodních systémů

24. Typické chyby – Tипичныe ошибки • po pasivaci potrubí a posledním oplachu: • potrubí a armatury zůstanou mokré • после пассивации трубопровода и последнего ополаскивания • трубы и арматура останутсямокрыми J. Moninec: Validace vodních systémů

25. Typické chyby – Tипичныe ошибки • dodavatel zařízení na předčištění a čištění vody obvykle provede funkční zkoušku a do doby trvalého zprovoznění zůstane systém zavodněn a bez pohybu vody • поставщик оборудования предварительной очистки и очистки воды обычно проводит испытания на функциональность последнего, а система до пуска в постоянную эксплуатациюзаполнена водой без ее движения J. Moninec: Validace vodních systémů

26. Typické chyby – Tипичныe ошибки • při funkčních zkouškách se do systému napustí kontaminovaná pitná voda • jsou provedeny funkční zkoušky celého systému nebo jeho částí vodou a systém není okamžitě dále regulérně provozován • в ходе испытаний на функциональность системы ее заполняют контаминированной питьевой водой • после проведения испытаний системы как целого или ее частей на функциональность с водой система не начала регулярно работать J. Moninec: Validace vodních systémů

27. Typické chyby – Tипичныe ошибки • ze zprovozněného systému je vypuštěna voda a do doby definitivního zprovoznění zůstane systém zavzdušněný a mokrý • из введенной в эксплуатацию системы выпущена вода, и до момента окончательного пуска в эксплуатацию к мокрой системе подведен воздух J. Moninec: Validace vodních systémů

28. Typické chyby – Tипичныe ошибки • Hlavním nebezpečím je možnost nárůstu biofilmu na stěnách zařízení a potrubí • Biofilm se nemusí podařit odstranit běžnými sanitačními postupy • Основная опасность – возможность нарастания биопленки на стенках оборудования и труб • Биопленку далеко не всегда удается ликвидировать с помощью общепринятых операций по санитарной обработке J. Moninec: Validace vodních systémů

29. Typické chyby – Tипичныe ошибки • Přípravné kroky pro validaci tedy musí počítat s tím, že jakmile je jednou do systému předložena voda, musí být systém již trvale aktivně provozován především s ohledem na zabránění možné kontaminace • Подготовительные шаги по валидации должны обязательно учитывать, что если в систему хотя бы один раз попала вода, систему необходимо активно эксплуатироватьпо причине предотвращения возможной контаминации J. Moninec: Validace vodních systémů

30. Typické chyby – Tипичныe ошибки Celý vodní systém (předúprava, finální čištění, skladování a distribuce) musí být připraven k přejímce a funkčním zkouškám celistvě a kompletně. Вся система водоподготовки (предварительная очистка, окончательная очистка, хранение и распределение) должна быть подготовлена к сдаче-приемке и испытаниям на функциональность в полностью собранном и укомплектованном состоянии. J. Moninec: Validace vodních systémů

31. Typické chyby – Tипичныe ошибки • Jestliže v rámci funkčních zkoušek předložíme do systému vodu, nemáme prakticky jinou možnost, než začít systém ihned řádně provozovat. • Если в рамках испытаний на функциональность в систему будет пущена вода, то практически нет другой возможности, как сразу же надлежащим образом пустить систему в работу. J. Moninec: Validace vodních systémů

32. Vlastní validace - Собственная валидация • Smysl vlastní validace a jejího provázání se zprovozňováním systému je velmi dobře popsán v: • Смысл собственной валидации и ее связи с пуском в эксплуатацию системы очень хорошо описаны в: Guide to Inspections of High Purity Water System, FDA part II., System Validation. J. Moninec: Validace vodních systémů

33. Základní kroky - Oсновные шаги Guide FDA • po správné instalaci systému je kontrolována jeho správnost a soulad s dokumentací • после правильной установки системы проверяется ее правильность и соответствие с документацией J. Moninec: Validace vodních systémů

34. Základní kroky - Oсновные шаги Guide FDA • V první fázi je systém je zprovozněn a je kontrolována správnost všech funkcí. • jsou odebírány vzorky za každým stupněm systému • jsou sestavovány SOP pro provoz a sanitaci • B первой фазесистема введена в эксплуатацию и проверяется исправность всех функций. • проводится отбор проб за каждой ступенью системы • составляются SOP для эксплуатации и санитарно-технической обработки J. Moninec: Validace vodních systémů

35. Základní kroky - Oсновные шаги Guide FDA • systém je zaregulován a stabilizuje se • tato fáze trvá 2-4 týdny a může být ukončena, pokud je systém plně stabilizován a výsledky analýzy vzorků odpovídají specifikaci • система отрегулирована и стабилизируетсяэта • фаза длится 2-4 недели и может быть закончена, если система полностью стабилизирована и результаты анализов проб соответствуют спецификации J. Moninec: Validace vodních systémů

36. Základní kroky - Oсновные шаги Guide FDA • Ve druhé fázi je demonstrováno, že systém pracuje v souladu s SOP a trvale produkuje vodu v souladu se specifikací • Bо второй фазедемонстрируется, что система работает согласно SOP и постоянно производит воду в соответствии со спецификацией J. Moninec: Validace vodních systémů

37. Základní kroky - Oсновные шаги Guide FDA • je prováděno vzorkování ze stejných bodů a se stejnou frekvencí jako v první fázi • druhá fáze může být ukončena v případě, že systém produkuje trvale vodu podle specifikace • tato fáze trvá 2 - 4 týdny (stejně jako první fáze) • проводится пробоотбор из одинаковых точек и с одинаковой частотой, как в первой фазе • вторая фаза может быть закончена в случае, если система постоянно производит воду согласно спецификации • эта фаза длится 2 - 4 недели (как и первая фаза) J. Moninec: Validace vodních systémů

38. Základní kroky - Oсновные шаги Guide FDA • Ve třetí fázi je demonstrováno, že systém poskytuje vodu odpovídající specifikaci dlouhodobě • B третьей фазедемонстрируется, что система предоставляет воду соответствующей спецификации в течение длительного времени J. Moninec: Validace vodních systémů

39. Základní kroky - Oсновные шаги Guide FDA • je prováděno vzorkování systému podle SOP • pro WFI jsou vzorky odebírány denně • pro ostatní části postačí týdenní vzorkování • musí být sledována kvalita napájecí vody a zaznamenány výkyvy jejího složení • проводится пробоотбор в системе согласно SOP • для WFI пробы берутся ежедневно • для остальных частей достаточно еженедельного пробоотбора • необходимо следить за качеством питательной воды и регистрировать отклонения ее состава J. Moninec: Validace vodních systémů

40. Základní kroky - Oсновные шаги Guide FDA • třetí fáze je ukončena tehdy, jsou-li k dispozici data za celý rok • musí být prokázáno, že sezónní vlivy na kvalitu napájecí vody nemají vliv na kvalitu vody produkované systémem • третья фазазаканчивается тогда, когда имеются в распоряжении данные за целый год • должно быть доказано, что сезонные влияния на качество питательной воды не влияют на качество воды, производимой системой J. Moninec: Validace vodních systémů

41. Základní kroky - Oсновные шаги Guide FDA • Validace se považuje za dokončenou po sestavení finální validační zprávy se všemi formalitami obvyklými pro takto závažný dokument • Bалидация считается законченной после составления конечного валидационного отчета со всеми формальностями, надлежащими для столь важного документа J. Moninec: Validace vodních systémů

42. Základní kroky - Oсновные шаги Guide FDA • Materiál FDA se nezmiňuje o členění validace na jednotlivé kvalifikace • Lze poměrně snadno přiřadit jednotlivé kvalifikační stupně takto: • IQ odpovídá kontrola systému a první fáze • OQ odpovídá druhé fázi • PQ odpovídá třetí fázi • В материале FDA не упоминается о членении валидации на отдельные квалификации • Mожно относительно легко отнести отдельные квалификационные ступени следующим образом: • IQ - проверка системы и первой фазе • OQ - соответствует второй фазе • PQ - соответствует третьей фазе J. Moninec: Validace vodních systémů

43. USP • Zásady validace vodních systémů zdůrazňuje rovněž USP, část 1231, kapitola Validation and Qualification of Water Purification, Storage and Distribution Systems • Princip pojetí validace je shodný s metodikou FDA • Принципы валидации систем водоподготовки подчеркивает также USP, часть 1231, глава Validation and Qualification of Water Purification, Storage and Distribution Systems • Принцип понимания валидации идентичен с методикой FDA J. Moninec: Validace vodních systémů

44. USP • V USPnalezneme zásady pro sestavení validačního protokolu (plánu) pro všechny stupně validací včetně grafického znázornění návazností jednotlivých validačních kroků a činností s nimi svázaných. • B USP найдем принципы составления валидационного протокола (плана) для всех ступеней валидации, включая графическое изображение последовательности отдельных шагов валидации и операций, связанных с ними. J. Moninec: Validace vodních systémů

45. Specifikace vod - Спецификация вод • Doporučujeme postup podle USP, část 1231, kapitola Pharmaceutical Water Systems • V zásadě jsou nabízeny pouze dvě možnosti: • Mы рекомендуем процедуру согласно USP, часть 1231, глава Pharmaceutical Water Systems. • В принципе предлагаются только две возможности: J. Moninec: Validace vodních systémů

46. Specifikace vod - Спецификация вод • voda specifikovaná v USP • čištěná voda (Purified Water - PW) • voda pro injekce (Water for Injection - WFI) • voda s individuální specifikací • вода специфицирована в USP • очищенная вода (Purified Water - PW) • вода для инъекций (Water for Injection - WFI) • вода с индивидуальной спецификацией J. Moninec: Validace vodních systémů

47. Water Used for...? Laboratory Manufactur. Cleaning Non Analytical R&D, Pilot Sterile Bulk Parenteral Bulk Final Rinse Wash Steps Parenteral API or BPC Dosage Form API od BPC Dosage Form Non-GMP cGMP WFI USP PW Suitable Non Compendial J. Moninec: Validace vodních systémů

48. USP Specifikace vod - Спецификация вод • Vodivost • TOC (Total Organic Carbon) • Doporučený přípustný limit mikrobiální kontaminace • Электропроводность • TOC (Total Organic Carbon) • Рекомендуемый допустимый лимит микробной контаминации J. Moninec: Validace vodních systémů

49. USP Specifikace vod - Спецификация вод Vodivost • souhrnný parametr vyjadřující chemické složení vody • limit je stejný pro PW i pro WFI; limit není vyjádřen jedinou hodnotou • procedura popsaná v části 645 USP - Water Conductivity • měření může být prováděno on-line přímo na systému nebo off-line laboratorně Электропроводность • суммарный параметр, выражающий химический состав воды • лимит является одинаковым для PW и для WFI; лимит не выражается единственной величиной • процедура, описанная в части 645 USP - Water Conductivity • Измерения on-line прямо в системе или off-line в лаборатории. J. Moninec: Validace vodních systémů

50. USP Specifikace vod - Спецификация вод TOC (Total Organic Carbon) • vyjadřuje nepřímo přítomnost organických molekul ve vodě měřených jako uhlík • způsob stanovení TOC je popsán v části 643 USP - Total Organic Carbon • limit je stanoven shodný pro PW a WFI 500 ppb (0,5 mg/l) • měření může být prováděno on-line přímo na systému nebo off-line laboratorně TOC (Total Organic Carbon) • косвенно выражает присутствие органических молекул в воде, измеряемых как углерод • способ определения TOC описан в части 643 USP - Total Organic Carbon. • установлен одинаковый лимит для PW и WFI 500 ppb (0,5 мг/л) • измерения могут проводиться on-line прямо в системе или off-line в лаборатории J. Moninec: Validace vodních systémů