UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PARMA DIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE

1. UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PARMA DIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE CLINICA CHIRURGICA E TRAPIANTI D’ORGANO Direttore: Prof. M. Sianesi GIST: RAZIONALE DELLE ATTUALI TERAPIE Prof. Mario Sianesi

2. GISTConsiderazioni • Cosa sono • Dove si localizzano • Quali i sintomi • Quale l’iter diagnostico • Diagnosi differenziale • Terapia ablativa : Quale, come, quando • Terapia farmacologica : Quale, quando • Quale Follow-up

3. GIST GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS • Prima del 1983 : “TUMORI INTESTINALI DI NATURAMESENCHIMALE” • 1983 MAZUR e CLARKGIST : “GRUPPO ETEROGENEO DI NEOPLASIE CARATTERIZZATE DA UN ELEMENTO ISTOLOGICO COMUNE, LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE FUSATE” Nuove problematiche : istogenetiche, nosografiche, terapeutiche, prognostiche. • 1988 MIETTINENLEIOMIOMA TIPICO : “COMPLETA DIFFERENZIAZIONE” • 1996 SUSTER Primo schema classificativo (4 sottogruppi)

4. GIST SCHEMA CLASSIFICATIVO 1. NEOPLASIE DIFFERENZIATE VERSO ELEMENTI MUSCOLARI LISCI Marker positivi per : - ACTINA MUSCOLO LISCIO - DESMINA 2. NEOPLASIE DIFFERENZIATE VERSO ELEMENTI NERVOSI Marker positivi per : - ENOLASI NEURONOSPECIFICA (NSE) - PROTEINA S-100 3. NEOPLASIE DIFFERENZIATE VERSO ELEMENTI MISTI 4. NEOPLASIE SENZA ALCUNA DIFFERENZIAZIONE GIST

5. GISTGASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS “GRUPPO ETEROGENEO DI NEOPLASIE NON EPITELIALI, A ORIGINE DALLA PARETE DEL TRATTO GASTROINTESTINALE, DALL’OMENTO, DAL MESENTERE, DAL RETROPERITONEO”

6. GIST GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS ORIGINANO TRA LA MUSCOLARIS MUCOSAE E LA TONACA MUSCOLARE PROPRIA SUL PIANO ISTOLOGICO SI CARATTERIZZANO PER UNA PROLIFERAZIONE DI CELLULE IMMATURE, EPITELIODI (20%), FUSATE (70%) O MISTE (10%),CON DIFFERENZIAZIONE MIOIDE O NEURALE PARZIALE O INCOMPLETA IDENTIFICAZIONE RECENTE DI FORME CON ASPETTIDIFFERENZIATIVI VERSO LE CELLULE INTERSTIZIALI DI CAJAL

7. CELLULE DI CAJAL Controllano la motilità intestinale con funzioni di pace-maker, mediatrici della trasmissione nervosa enterica. Ritenute a lungo di origine nervosa, sembrano invece cellule muscolari specializzate, localizzate tra le strutture nervose del sistema autonomo e le strutture muscolari della parete intestinale.

8. GIST NEOPLASIE SENZA ALCUNA DIFFERENZIAZIONE MARKER positivo per C-kit (CD 117)(recettore con funzione(90-95%) di tirosin-kinasi transmembrana) MARKER positivo per CD34(antigene di superficie della(60-65%)cellula staminale emopoietica) GIST : origina da una cellula staminale, differenziatasi verso un fenotipo ICC Le cellule di Cajal esprimono il kit protoncogene che codifica per il C-Kit (CD 117) Mutazioni degli esoni 13 / 17 (2%) , 9 (10%) e soprattutto dell’esone 11 (70%) del protoncogene che codifica per il C-kit trasformazione neoplastica

9. aspetti epitelioidi aspetti fusati C-Kit + GIST digiuno esofago cellule schenoidi (70%) (20%)

10. Stomaco Leiomioma Schwannoma (actina muscolo liscio +) (S-100+)

11. GIST • 1% delle NEOPLASIE MALIGNE • Tumori mesenchimali più frequenti nel tratto gastroenterico • 15 casi x 1.000.000 di abitanti • Età > 40-50 anni • Sede : STOMACO - (DUODENO) 50-60% • I. TENUE 25-30% • ESOFAGO < 5% • RETTO/COLON 5% • EXTRAINTESTINALE 5% • Associazione con altri tumori • Associazione con condroma polmonare, paraganglioma • extrasurrenale (TRIADE DI CARNEY)

12. GIST SINTOMATOLOGIA Del tutto aspecifica !! Ø <2 cm. : asintomatici (30%) Ø> 5 cm. : generalmente sintomatici (da 4-6 mesi) EMORRAGIA(50%) DOLORE (20-50%) OCCLUSIONE (10-30%) ULCERAZIONE PERFORAZIONE ACCRESCIMENTO generalmente ESOFITICO

13. GISTDiagnosi ESOFAGO EGDS – Ecoendoscopia – TC STOMACO Ecografia EGDS – Ecoendoscopia – TC DUODENO Ecografia EGDS – Ecoendoscopia – TC INTESTINO TENUE Ecografia - RX clisma tenue - Videocapsula- Retto- Colon Colonscopia – Ecoendoscopia – RM Extraintestinale TC / RM Arteriografia selettiva –TC PET Prognosi – Follow-up Biopsia : Quando obbligatoria? Sedi particolari Malattia localmente avanzata Metastasi epatiche Endoscopica Eco / TC guidata

14. GIST CLASSIFICAZIONE MOLECOLARE SPORADICI • Kit positivi alla immunoistochimica • per CD 117 (95 %) • Kit negativi alla immunoistochimica • per CD 117 • Mutazioni del gene PDGFRA • (“platelet derived growth factor receptor alfa polypeptide) (5 %) FAMILIARI Generalmente “Wild type genotype” PEDIATRICI

15. CATEGORIE DI RISCHIO Consensus Conference Bethesda, 2001 Dimensioni (cm)Indice mitotico Rischio molto basso < 2 <5/50 HPF Rischio basso 2-5 <5/50 HPF Rischio intermedio <5 6-10/50 HPF 5-10 <5/50 HPF Rischio elevato >5 >5/50 HPF Rischio molto elevato >10 qualsiasi indice mitotico qualsiasi dimensione>10/50 HPF • Sede: Stomaco • Età: < 40 aa • Esordio Clinico in Urgenza • Fenotipo: Forme Epitelioidi • Mancata preservazione capsula Più Favorevole? Più Favorevole? Più Sfavorevole? Più Sfavorevole? Più Sfavorevole? Grading : Attualmente non definito

16. GISTTERAPIA RESECABILE LOCALMENTE AVANZATO METASTATICO Di piccole dimensioni, in sedi particolari:valutazione da caso a caso!!

17. GIST DIAGNOSI DIFFERENZIALE • Tumori di origine muscolare • Tumori di origine nervosa • Altri tumori mesenchimali Benigni / Maligni • Linfomi • • Fibromatosi mesenteriale • Carcinoide • • Tumori metastatici • • Carcinoma del tenue

18. GIST TERAPIAResecabile Ø < 20-22 mm- Asportazione Endoscopica : Suturatrice Endoscopica : TEM Wedge Resection laparoscopica (o resezione cuneiforme open) Resezione Limitata (minilaparotomica; Videoassistita) Resezione Ampia (associazione con altre neoplasie) Resezione Estesa “en bloc” “PRESERVAZIONE DELLA CAPSULA” NO Radiochemioterapia NO Linfoadenectomie estese Sedi Particolari: esofago- cardias- papilla di Vater- Setto retto vaginale- rettoinf. Follow-up? Biopsie? Terapia neoadiuvante con Imatinib?

19. SUTURATRICE ENDOSCOPICA A TUTTO SPESSORE

20. GIST: IMMAGINEENDOSCOPICA

21. GIST GASTRICO:ECOENDOSCOPIA

22. GIST

23. MUCOSECTOMIA CIRCONFERENZIALE

24. EMOCLIPS

25. MECCANISMO DI SUTURA IN CASO DI PERFORAZIONE

26. GIST GASTRICO RGD:Pezzo operatorio (Resezione Open)

27. GIST: CORPO GASTRICO WEDGE RESECTION VIDEOLAPAROSCOPICA

28. GIST: CORPO GASTRICO WEDGE RESECTION VIDEOLAPAROSCOPICA

29. GIST DIGIUNALE

30. GIST GASTRICO ULCERATO + EGC CORPO: GT: pezzo operatorio

31. GIST GASTRICO INFILTRANTE MESOCOLON . TRASVERSO: Resezione “En Bloc”

32. GIST 3° INF. ESOFAGO

33. GIST PARAVATERIANO EMORRAGICO

34. GIST PARAVATERIANO EMORRAGICO

35. GIST DUODENO-DIGIUNALE Videocapsula Endoscopia peroperatoria

36. GIST DUODENO-DIGIUNALE

37. ECOENDOSCOPIA RETTALE GIST RETTO

38. ECOGRAFIA GIST ISCHIO-RETTALE DESTRO (Ø 4 cm.)

39. TERAPIA GIST Localmente avanzato • Biopsia • Caratterizzazione Molecolare • Terapia Neoadiuvante • Chirurgia radicale o Più conservativa • Rischio ridotto di 1) Sanguinamento intraoperatorio • 2) Rottura del tumore • Il 5% dei pazienti verrà operato in Urgenza per complicanze Continuare indefinitamente Risposta Positiva alla Terapia Chirurgia (dopo 6-12 Mesi) Aumentare dose del Farmaco Stazionarietà Chirurgia Progressione Chirurgia? Altre Terapie? Intolleranza Altre Terapie?

40. TERAPIA GIST Metastatico • Biopsia • Caratterizzazione molecolare • Trattamento farmacologico specifico • Chirurgia Localizzazioni epatiche/ peritoneali Asportazione tumore primitivo CASI SELEZIONATI Riprendere terapia farmacologica

41. GISTAlgoritmo Diagnostico - Terapeutico Malattia Primaria Malattia Ricorrente Metastasi o non resecabilità No Metastasi Imatinib Studi Clinici: Nilotinib Sorafinib Dasatinib Bevacizumab Chirurgia Progressione Risposta o Stabilizzazione Imatinib post-operatorio (Adiuvante) ? Sunitinib / chirurgia / altre terapie Chirurgia (R0-R1)

42. GISTAblazione Chirurgica Resezione R 0 Resezione R 1 Resezione R 2 Malattia Metast. • Terapia Farmacol. • Ri-resezione? • Follow up? • Ri-resezione • Terapia Farmacol. Terapia Farmacol. Follow-up Marker Sierici: NON ESISTONO!! Classe di rischio Medio Alta / Alta Classe di rischio Bassa • Es. Obiettivo • Es. Ematochimici • Ecografia • TC/RM/PET 1- 2 - 3  anno ogni 3-4 mesi 4 - 5  anno ogni 6 mesi Per 5 anni Nulla

43. GISTElementi più significativi per il trattamento terapeutico - mirato • Sede ed implicazioni anatomo-patologiche ed anatomo-chirurgiche • Diagnosi di GIST • Attività Biologica • Primaria Sensibilità all’Imatinib • Scelta di un dosaggio ottimale • Previsioni di resistenze secondarie • Previsione dell’efficacia del trattamento secondario

44. GIST Risposta alla terapia con Imatinib

45. GISTCause di Progressione della Malattia(Terapia: Imatinib) • Interruzione / Discontinuità • Mancanza di Compliance / Intolleranza • Livelli subterapeutici del farmaco • Resistenza Primaria • Resistenza Secondaria Sunitinib

46. GIST IMATINIB : EFFETTI COLLATERALI ACUTA : Edema-diarrea-crampi muscolari . nausea- rash cutaneo – anemia . tossicità epatica TOSSICITA’ (moderata / transitoria) TARDIVA :Mielodepressione Tossicità renale

47. Rischio di ripresa di Malattia

48. GISTSede Primitiva del tumore e mutazioni Resistenza Secondaria

49. GISTValutazione Risposta Terapeutica • Aumentate o Stazionarie: • (Degenerazione mixoide/ edema/ emorragia intratumorale) • Riduzione > 10-15% TC • Dimensioni • Densità • Riduzione U.H. > 15% TC • > omogeneicità • < vascolarizzazione • Aspetto • Massa Tumorale Ipodensa Omogenea TC • Aspetto Simil-cistico Ca Ovaio • Ca Pancreas • Ca Endometrio • Leiomiosarcoma D. D. • Metabolismo • Riduzione attività metabolica FDG-PET * / TC ** • (non volumetrica) * Dopo 7-15 gg. ** Dopo 30 gg. o più

50. Controllo 6 mesi dopo il trattamento con IMATINIB METASTASI EPATICA DA GIST Controllo 1 mese dopo il trattamento con IMATINIB < / scomparsa del potenziamento periferico -- aspetto similcistico dimensioni invariate ma ipodensità omogenea