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Fettleber beim metabolischen Syndrom – harmlos oder gefährlich?. Jean-François Dufour Chefarzt Hepatologie Ko-Direktor Universitätsklinik Viszerale Medizin und Chirurgie Inselspital Bern. St.Gallen, 30.08.2012. Definition der Fettleber (Steatosis hepatis)
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Fettleber beim metabolischen Syndrom – harmlos oder gefährlich? Jean-François Dufour Chefarzt Hepatologie Ko-Direktor Universitätsklinik Viszerale Medizin und Chirurgie Inselspital Bern St.Gallen, 30.08.2012
Definition der Fettleber (Steatosis hepatis) • Vermehrte Einlagerung von Triglyceriden in die Hepatozyten • Mehrere Ursachen • Sonographisch: Hyperechogen Leber, grauer als Nieren • Histologisch: Mehr als 5% der Hepatozyten
Definition des Metabolischen Syndroms: (Adult Treatment Panel III) Drei oder mehr Kriterien werden gefordert: • Taillenumfang >102cm bei Männern oder >88cm bei Frauen • Triglycerid Spiegel ≥150mg/dl • High-density lipoprotein (HDL) Cholesterol Spiegel <40mg/dl bei Männern oder <50mg/dl bei Frauen • Systolischer Blutdruck ≥130mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥85mmHg • Nüchtern Blutglukosespiegel ≥ 6.1 mmol/L N. Chalasani et al. Am J Gastroenterology 2012
Score zurBerechnungderWahrscheinlichkeit einerFettleber • Liver fat score = -2.89 + • 1.18*Metabolic syndrome (yes=1/no=0) • + 0.45*Diabetes (yes=2/no=0) • + 0.15*Insulinemia • + 0.04*AST • - 0.94*AST/ALT ratio Kotronen et al. Gastroenterology 2009
Bedeutung des Vitamin D Nakano et al, J Hepatol 2011
Vitamin D Geier et al, J Hepatol 2011
SASL Studie A. Geier, PI
3 Aspektesind relevant: 1. Gene 2. Umwelt 3. Verhalten Progression derLeberkrankheit
Genome-wide Association Study of liver triglyceride content (measured by proton magnetic resonance imaging) in the Dallas Heart Study (n=2,111). Scatter plot of P-values. The dashed line denotes the Bonferroni corrected significance threshold (P=5.4×10−6). Romeo et al. Nat. Genetics 2008
Synthese der Triglyceride Acyl-CoA dependent pathway Monoglyceride MGAT Acyl-CoA DGAT GPAT LPAAT PAP Glycerol-3- phosphate Lysophosphatidic acid Phosphatidic acid Diglyceride Triglyceride Acyl-CoA Acyl-CoA Acyl-CoA Acyl-CoA independent pathway PNPLA3 Diglyceride + Glycerol Monoglyceride + Monoglyceride PNPLA3 Monoglyceride + Diglyceride Triglyceride + Glycerol Koutsaris & Lazaridis, Hepatology 2010
PNPLA3 Mechanismus Huang et al. J Biol Chem. 2011
Manhattan Plot for NFALD histologic activity score in 236 white women X: chromosome number Y: -log10(P value) from GWAS Most significant association with a SNP in the FDFT1 gene: FDFT1 = squalene synthase (cholesterol synthesis pathway) Chalasani et al. Gastroentorology 2010
IL28B SNP und Leberschaden in NAFLD Petta et al. J Hepatol. 2012
Effekte einer Fettdiät auf mehrere Generationen Li et al. J Hepatol 2012
Effekte einer Fettdiät auf mehrere Generationen Li et al. J Hepatol 2012
Effekte einer Fettdiät auf mehrere Generationen Li et al. J Hepatol 2012
3 Aspektesind relevant: 1. Gene 2. Umwelt 3. Verhalten Progression der Leberkrankheit
Die ‚Innere‘ Umwelt Metabolisches Syndrom mikrobielles Gleichgewicht im Darm
Zentrale Rolle der Mikrobiota in der Pathogenese autoinflammatorischer und metabolischer Erkrankungen Cani et Delzenne 2011
NAFLD goes infectious !! Henao-Mejia et al. Nature 2012
3 Aspektesind relevant: 1. Gene 2. Umwelt 3. Verhalten Progression der Leberkrankheit
Einfluss des Verhaltens auf die Fettleber Meta-analysis of the pooled effect of exercise on liver fat Keating, J Hepatol. 2012
Der ‘SUMO’ Trick: Hepatology 2010
Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen in 2839 Patienten mit Diabetes Mellitus Typ II Targher et al, Diabetes Care 2007
Fettleber und endotheliale Dysfunktion Normals Fatty liver NASH Villanova et al, Hepatology 2005
Fettleber und Intima-Media-Dicke (IMT) der Karotiden 85 NAFLD (basierend auf der histologischen Diagnostik) 160 gesunde Probanden Targher et al. Diabetes care 2006
Surrogate für Fettleber in dieser Assoziation: GGT Prospektive Studie 6997 Männer 40-59 j ohne Diabetes und one kardiovask. Anamnese >22 15-21 11-14 < 11 Wannamethee et al 2008
Der Schweregrad der SteatosesagtdasRisikoeiner fortgeschrittenenLebererkrankungvoraus - AlcoholSorenzen 1984, Teli 1995 - NAFLD Wanless 1990, Garcia-Monzon 2000 - HCV Castera 2003, Fartoux 2005 Der Schweregrad der Steatosekorreliert mit der Aktivierung HepatischerSternzellen Reeves 1996, Cortez-Pinto 2000 Es ist eine Frage der Menge