Molekul ární modelování

1. Molekulární modelování Jiří Vondrášek Ústav organické chemie a biochemie vondrasek@uochb.cas.cz http://www.uochb.cas.cz/~teo

3. Molekulární modelování • jedno z nejrychleji se rozvíjejících oblastí vědy • stavba a visualizace atomů a molekul • komplexní výpočty molekulových systémů • MM je založené na aplikaci a visualizaci fyzikálních principů • v mikrosvětě různého stupně přesnosti a aproximace • Využívá metod výpočetní chemie pro určení chování souboru • atomů řídících se kvantovou mechanikou

4. Reprezentace atomů a molekul atomy jsou obvykle znázorněny jako body v prostoru vazby jako spojnice těchto bodů

5. Jiný druh reprezentace -koule specifického průměru založeného na tzv. van der Waalsově poloměru (CPK) -kuličky a tyčinky

6. Reprezentace atomových a molekulárních vlastností povrch - vdW, SAS

7. elektrostatický potenciál atomové a molekulární orbitaly

8. Od schematu ke struktuře a vlastnostem

9. Representace biomolekul schematické znázornění mnohaatomární struktury (ribbon) kombinace representací

10. Podmínky nutné pro MM čas peníze osobní počítač s grafickou kartou modelovací software (profesionální, shareware, applets) znalost fyzikálních principů a základních metod přístup ke strukturním databázím výpočetní software ( gaussian,AMBER,HOMOLOGY...)

11. Výpočetní metody přesné metody – ab initio semiempirické metody - kombinace ab initio a empirie molekulová mechanika simulační metody – molekulová dynamika, Monte Carlo aplikace metody závisí na velikosti systému a zkoumaném jevu

12. Molekulová mechanika – hlavní principy

13. Dekompozice energie do vazebných a nevazebných členů vazebné členy - energie vazeb, ůhlů, torzí nevazebné členy – elektrostatická a vdW interakční energie

17. Energetická hyperplocha jednoduché molekuly

18. Experimentální metody pro získávání informací spojených se strukturou • X-Ray krystalografie • CD Spektroskopie • Nukleární magnetická rezonance (NMR) • Vibrační spektroskopie

19. Od krystalu ke struktuře

20. Umístění struktury do mapy elektronových hustot

22. Grasp can project atom attributes (such as electrostatic charge onto the surface. Grasp allows one to rotate the surface in real time. Anti-aliasing is good.

23. Grasp can also project surface attributes (such as distance from other atoms) onto the surface. This allows one to identify contact surfaces.

24. Midas can only display van der Waals surface as solid surfaces. But Midas provides great ability to combine different types of displays. No anti-aliasing isavailable. No real-time rotation of surface.

25. MSDraw (part of MSP) allows one to clip the surface with a smooth plane. No anti-aliasing is available. No graphical user interface is available.

26. VMD allows atom attributes in the PDB file such as B factor to be projected on the surface. The script for this image is here. Anti-aliasing is not yet working. Very good GUI with real time rotation of all components.

27. This image was made using MSP and Ribbons. Atom attributes areprojected onto the surface. Ribbons allows one to rotate the image in real time. Anti-aliasing is good.

28. Návrh inhibitorů HIV-1 Proteázy

29. DOCK: příklad návrhu léčiva 1. 3D model receptoru – HIV-1 proteáza z krystalové struktury

30. 2. Generování povrchu receptoru (Connolly surface, SAS) je nutné generovat pouze povrch aktivního místa

31. 3. Generování sfér v aktivním místě, které vyplňují dutinu centra jednotlivých koulí v aktivním místě jsou body do kterých se dosazují atomy při konstrukci ligandu

32. boční pohled na vyplněné aktivní místo

33. 4. a 5. Matching a Scoring vyplnění aktivního místa ligandem splňující podmínky typicky se provádí vyplnění asi 10 000 možnými molekulami Shape scoring, which uses a loose approximation to the Lennard-Jones potential Electrostatic scoring, which uses the program DELPHI to calculate electrostatic potential Force-field scoring, which uses the AMBER potential.

34. 6. Molekula s nejlepším score v aktivním místě porovnání s krystalovou strukturou