270 likes | 499 Views
TÜTÜN ve GENETİK. Ayşın Şakar Coşkun aysin.sakar@bayar.edu.tr. Çıkar çatışması. YOK. Sunum planı. Tütün bağımlılığında genetiğin rolü Hangi kromozomlar-hangi genler? Farmakogenetik Günlük pratikte genetiğin yeri Özet. Sigara içenler homojen bir grup değil GENETİK + ÇEVRE.
E N D
TÜTÜN ve GENETİK Ayşın Şakar Coşkun aysin.sakar@bayar.edu.tr
Çıkar çatışması • YOK
Sunum planı • Tütün bağımlılığında genetiğin rolü • Hangi kromozomlar-hangi genler? • Farmakogenetik • Günlük pratikte genetiğin yeri • Özet
Sigara içenler homojen bir grup değil • GENETİK + ÇEVRE
Genetiğin rolü % 50 (44-72) • Sigaraya başlama • Bağımlılığın derecesi • İçilen sigara miktarı • Sigara bırakma Neal L. Benowitz. Pharmacology of Nicotine: Addiction, Smoking-Induced Disease, and Therapeutics. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2009 ; 49: 57–71 Manav Kapoor. Variants Located Upstream of CHRNB4 on Chromosome15q25.1 Are Associated with Age at Onset of Daily Smoking and Habitual Smoking. PLoS One 2012;7(3):e33513
Farklı populasyonlarda yapılmış bir çok farklı çalışma var
Klinik anlamlı sonuçlar veya klinik kararları verirken yardımcı olacak sonuçlar önemli… • Analitik ve klinik geçerlilik: genotip ve klinik fenotip arası ilişkinin gücü • Klinik yararlılık: genetik testin hasta için yararı veya zararı (kusmayı veya nikotin toksisitesini azaltmak, daha uygun ilacı ve dozu seçmek, test sonuçlarının yaratacağı kötü psikolojik etkiler ve ilaç uyumunda azalma) • Etik, legal, sosyal etkiler
Sigaraya başlamada genetiğin etkisi kadınlarda daha güçlü • Sigaraya devam etmede erkeklerde daha güçlü Ming D. Li. A meta-analysis of estimated genetic andenvironmental effects on smoking behavior in male and female adult twins. Addiction 2003, 98, 23–31
Günlük içilen sigara miktarını etkileyen : • 15q25 (nikotin reseptör gen CHRNA3) tek nukleotid polimorfizmi • İki 10q25 tek nukleotid polimorfizmi • Bir 9q13 tek nukleotid polimorfizmi The Tobacco and Genetics Consortium. Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet. 2010 ; 42(5): 441–447
Sigaraya başlamayı etkileyen • Kromozom 11 üzerinde sekiz tek nukleotid polimorfizmi • Sigara bırakmayı etkileyen • Kromozom 9’da bir tek nukleotid polimorfizmi The Tobacco and Genetics Consortium. Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet. 2010 ; 42(5): 441–447
Nikotin Nikotinik reseptörleri etkileyen genler CHRNA3, A5, B4 Nikotinik asetil kolin reseptörleri nAchRs(α2-10, β2-4) α4, β2 NÖROTRANSMİTERLER Dopamin, norepinefrin, asetil kolin, glutamat, seratonin, beta endorfin, GABA
15q25: CHRNA3-CHRNA5-CHRNB4 • Sigaraya 16 yaşından önce başlayan içicilerde nikotin bağımlılığının derecesi ile ilişkili • İçilen sigara miktarı • Bağımlılığın ağırlığı, başlama yaşı • Bırakma, nüks • Sigarayla ilişkili hastalıklar Manav Kapoor, et al. Variants Located Upstream of CHRNB4 on Chromosome15q25.1 Are Associated with Age at Onset of Daily Smoking and Habitual Smoking. PLoS One 2012;7(3):e33513 The Tobacco and Genetics Consortium. Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet. 2010 ; 42(5): 441–447 Marcus R. Munafò Association Between Genetic Variants on Chromosome 15q25 Locus and Objective Measures of Tobacco Exposure . J Natl Cancer Inst 2012;104:740–748 Simona E. Budulac et al. Nicotinic Acetylcholine Receptor Variants Are Related toSmoking Habits, but Not Directly to COPD. Plosone 2012,7(3)e33386 Mateusz Siedlinski1 Genome-wide association study of smoking behaviors in COPD Patients. Thorax. 2011 October ; 66(10): 894–902
Dopamin yolağı • Bir tek nükleotid poliformizmi Calcyon Neuron-Specific Vesicular Protein Gene (CALY) ile adolesanlarda sigaraya başlama (Özellikle kızlarda) ilişkili bulunmuş. • DRD2/ANKK1 (Taq1a) Dopamin reseptör geni? • COMT -sigara bırakma Dalin Li. Association of the Calcyon Neuron-Specific Vesicular Protein Gene (CALY) WithAdolescent Smoking Initiation in China and California. Am J Epidemiol. 2011;173(9):1039–1048
Seratonin • Seratonin ilişkili genler : 5HTT • Kısa alel….Sigara bırakmada başarısızlık, nikotin yoksunluğu ve anksiyete • Neurexin 1, VPS13A (vacuolar sorting protein), KCNJ6 (potasyum kanal), GABA A4 reseptör genler Watanabe MA. Genetic polymorphism of serotonin transporter 5-HTTLPR:involvement in smokingbehaviour. Journal of Genetics 2011, 90, 1
Nikotin metabolizması CYP2A6 (CYP2B6 ve CYP2E1) kotinin 3HC (3 hidroksikotinin) Glukronidasyon (UGT)
CYP2A6 • Asya , Afrika ırkı, erkeklerde yavaş • Genetik olarak nikotini yavaş metabolize edenler, daha az sigara içer, başlama yaşı ileri, daha kolay bırakır • Akciğer kanseri ile de ilişkili Neal L. Benowitz. Pharmacology of Nicotine: Addiction, Smoking-Induced Disease, and Therapeutics . Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2009 ; 49: 57–71.
Farmakogenetik • NYT • Bupropion • Vareniklin
NRT • CYP2A6: Hızlı nikotin metabolizması ile sigara bırakma başarısı düşük • Bant, nazal sprey • CHRNA4: nikotin reseptör • DRD2 polimorfizmi (dopaminerjik nörotransmisyon) • COMT (katekolOmetiltransferaz) • Taq1AA1 ve dopamin betahidroksilaz alelleri • OPRM1A118G Jessica E. Sturgess1 Pharmacogenetics of alcohol, nicotine and drug addiction treatments Addiction Biology 2011, 16, 357–376
BupropionNE ve dopamin gerialım inhibitörü ve nAChRs antagonisti • CYP2A6-B6 : Hızlı nikotin metabolizması ile sigara bırakma başarısı düşük • CHRNB2 rs2072661 (kusma) • SLC6A3/DAT1 3 UTR VNTR • ANKK1 Taq1A • DRD2 polymorphisms • COMT rs165599 • Kilo verme ile ilgili polimorfizmler Jessica E. Sturgess1 Pharmacogenetics of alcohol, nicotine and drug addiction treatments. Addiction Biology 2011, 16, 357–376
VareniklinnAChRα4β2 parsiyelagonisti • nAChR subunit genler (CHRNB2, CHRNA5 ve CHRNA4) David P King. Smoking Cessation Pharmacogenetics: Analysis of Vareniclineand Bupropion in Placebo-Controlled Clinical Trials. Neuropsychopharmacology (2012) 37, 641–650
Pratikte kullanımı • Genetik bilgilerin kullanımı tedaviyi belirgin şekilde iyi yönde etkileyecek • 1121 hekimin %73.5’i sigara bırakma tedavisinin genetiğe göre şekilleneceğini düşünüyor Shields AE. Barriers to translating emerging geneticresearch on smoking into clinical practice. Perspectives ofprimary care physicians. J Gen Intern Med2005,20:131–138.
Birçok birinci basamak hekimi, kendini hastalara genetik konularda danışmanlık yapabilecek donanımda hissetmediğini belirtmiş, eğitim aktiviteleri ve rehberlere ihtiyaç duyuyor Gurwitz D. Education: teachingpharmacogenomics to prepare future physicians andresearchers for personalized medicine. Trends Pharmacol Sci 2003, 24:122–125.
Sorunlar • Genetik testlerin yapılması ile ilgili etik konular (gizlilik, testlerin hekim tarafından nasıl değerlendirileceği) • Bireysel veya etnik farklılıklar • Maliyet-etkinlik
Maliyet-etkinlik • 4 tedavi rejimi (NYT, bupropion, bupropion+NYT, standart bakım) • ANKK1Taq1A (rs1800497) genotip varlığı/yokluğu • En maliyet etkin yaklaşım: bropion+NYT tedavisi Welton NJ. A costeffectivenessanalysis of genetic testing of the DRD2 Taq1Apolymorphism to aid treatment choice for smoking cessation. Nicotine Tob Res 2008, 10:231–240.
Sigaraya başlama • İçilen miktar • Sigara ile ilişkili hastalıklar GENETİK • Sigara bırakma • Sosyal-fiziki çevre • Aile-çocuk, akran, rol model etkileşimleri • Makroçevre (kamu yararı gözeten politikalar) Jason D. Boardman. Population Composition, Public Policy, and the Genetics of Smoking. Demography. 2011; 48(4): 1517–1533
Özet • Tütün bağımlılığında genetiğin rolü en az % 50 • Bazı kromozomlardaki sorunlar (9, 10, 11, 15…) önemli • Nikotin metabolizmasını etkileyen genler • Nikotin reseptörlerini etkileyen genler
Tütün bağımlılığı tedavisi-genetik ilişkili • Sorunlar (değerlendirme, maliyet, vs) var! • Tedaviyi genetik çalışmalar ile belirlemek için henüz erken • Seçilmiş olgular?