1 / 31

Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu

Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu. Dr . Hasan Bayram Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD E-posta: bayram@ gantep .edu.tr. Toraks 15.Yıllık Kongresi, Antalya 11-15 Nisan 2012.

levana
Download Presentation

Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. KortikosteroidRezistansındaMolekülerMekanizmalar,HistonAsetilasyonveDeasetilayonuKortikosteroidRezistansındaMolekülerMekanizmalar,HistonAsetilasyonveDeasetilayonu Dr. Hasan Bayram Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD E-posta: bayram@gantep.edu.tr Toraks15.Yıllık Kongresi, Antalya 11-15 Nisan 2012

  2. Sunumumla ilgili olarak beyan edebileceğim bir çıkar çatışması yoktur.

  3. İçerik • Kortikosteroidler nasıl etki eder? • Steroid direnci nasıl oluşur? • Histon asetilasyonu ve deasetilasyonu • HDAC aktivitesini artırmanın tedaviye katkısı • Özet

  4. SteroidlerinAntiinflamatuar Genleri Aktivasyonu Barnes PJ, J Steroid Biochem Mol Biol. 2010

  5. Aktive Olmuş İnflamatuar Genleri Supresyon Barnes PJ, J Steroid Biochem Mol Biol. 2010

  6. Steroid Direncinin Muhtemel Mekanizmaları Barnes PJ, J Steroid Biochem Mol Biol. 2010

  7. KOAH, Ağır Astım ve Sigara İçilen Astımda Steroid Direncinin Mekanizmaları Barnes PJ, J Steroid Biochem Mol Biol. 2010

  8. (4m DNA nükleusta paketlenir 50,000x kısaltılarak))

  9. H2A R R * * * * H2B * H2B * * * * * H4 * * * H4 * * * M * * DNA * * * M M * * * * H3 H2A H3 P P * * * * M M * =Acetylation sites: Lysine residues Nukleozomal Yapı: DNA Histon Oktamer (sekizgen) Etrafında Paketlenmiştir Wolffe AP, Haynes J: Nucl Acids Res 1999 (I. Adcock’tan)

  10. Histon asetilasyon/deasetilasyonugene ekspresyonunu düzenler HistonDeasetilasyonu (Genisusturma) HistonDeasetilazlar (transkripsiyonel aktivasyon) Histon Asetilasyonu Histon Asetiltransferaz P300/CBP, PCAF, TAFs, SRC-1, ACTR, TIP60 4 grup: HDAC 1 - 11sirtuinler 1-7 (I. Adcock’dan)

  11. Histon deasetilazların (HDAC) sınıflandırılması

  12. HDAC’in Anormal Ekspresyonu ve Sonuçları

  13. HDAC’in Anormal Ekspresyonu ile Giden Hastalıklar • Astım (sigara içenler) • KOAH • Diğerleri; romatoidartrit, inflamatuar barsak hastalıkları? • Cushing hastalığı olan adenokarsinomalı hastalarda düşük1 1Bilodeau S, et al, Genes Dev. 2006; Barnes PJ, Adcock IA, Lancet 2009

  14. protein) ** # # HDAC activity (dpm/mg 125 r2 = 0.7803 100 As +ICS As +ICS p< 0.0001 1 75 FEV 50 0 100 200 300 HDAC activity (dpm) Astımlı Biyopsilerde HAT veHDACAktivitesi HAT activity HDAC activity 7500 150 ** 5000 ** 100 HAT activity (dpm) 2500 50 0 0 As -ICS N As -ICS N (I. Adcock’dan) Ito K, et al, AJRCCM. 2002

  15. Normal ve Astımlı Bireylerin PMN Hücrelerinde HDAC ve HATEkspresyonu HDAC HAT Hew M, et al., AJRCCM 2006

  16. Astmatik Çocukların Periferik Kan Mononükleer Hücrelerinde HDAC ve HAT Aktivitesi ve BHR İlişkisi Su RC, et al,. JACI 2009

  17. KOAH’taPeriferik AC dokusundaHAT ve HDAC Aktivitesi HAT HDAC KOAH evre KOAH evre PN: Pnömoni CF: Kistikfibrozis Ito K, et al, NEJM. 2005

  18. HDAC Aktivitesi ile FEV1/FVC Korelasyonu Ito K, et al, NEJM. 2005

  19. KOAH’taPeriferik AC dokusunda Histone Deacetylase (HDAC) Gen Ekspresyonu KOAH evre HDAC 1-8 gen ekspresyonu, real time PCR (* vs non-smoker ve s0.) Ito K, et al, NEJM. 2005

  20. 6 weeks TSA Kontrol

  21. HDAC Aktivitesini Artırmanın Tedaviye Katkısı Var mı?

  22. PrednizolonunPeriferik Kan Mononükleer Hücrelerinde HDAC Aktivitesi ve Ekspresyonuna Etkisi (30 mg/gün 3 haftalık tedavi) Cosio BG, et al, Am J RespirCrit Care 2004

  23. BAL Makrofajlarında HDAC ve HAT Aktivitesi ve Steroidin Etkisi HAT HDAC Cosio BG, et al, Am J RespirCrit Care 2004

  24. DekzametazonunKOAH’lı Bronş Epitel Hücrelerinde Sitokin Salınımına Etkisi

  25. Sigara Fare Modelinde Steroid Duyarsızlığının Akciğer Dokusunda Teofilin Tarafından Giderilmesi To Y, et al. Am J RespirCrit Care Med. 2010

  26. TeofilininAlvolarMakrofajlarda HDAC Aktivitesi ve DekzametazonSensitivitesine Etkisi (U937 Hücreleri) Cosio BG, et al J ExpMed. 2004

  27. 28 Günlük Tedavi ile Sigara İçen Astımlılarda PEF Değişimi NS Spears M, et al. EurRespir J. 2009

  28. FP+Düşük Doz TeofilininKOAH’lılarınPeriferik Kan Mononükleer Hücrelerinde HDAC Aktivitesine Etkisi (I Adcock’dan) Ford PA, et al. Chest 2010

  29. FP/TeofilinBalganNötrofil Düzeyini Azaltırken Akciğer Fonksiyonunda Düzelme Yapıyor (I Adcock’dan) Ford PA, et al. Chest 2010

  30. Özet • Steroid direnci önemli sorun • Histon asetilasyonu ve deasetilasyonu bu süreçte önemli rol oynuyor • HDAC aktivitesini artıran girişimler (Teofilin eklenmesi) tedaviye katkı sunabilir

  31. Sabrınız İçin Teşekkür Ederim

More Related