Hipoglicemia e lesão cerebral neonatal Hypoglicaemia and neonatal brain injury

1. Hipoglicemia e lesão cerebral neonatalHypoglicaemia and neonatal brain injury James P Boardman, Courtney J Wusthoff, Frances M Cowan Arch Dis Child Educ Pract Ed 2013;98:2–6. Apresentação: Guilherme Prata, Daniel Pinheiro Lima; Guilherme Ferreira Almeida; Paulo Ferraresi Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 02 de março de 2013

2. Considerações Iniciais • O nível de glicose sanguínea (GS) que causa lesão cerebral e efeitos adversos no desenvolvimento neurológico nos neonatos é pouco conhecido • Baixo nível de GS é observado no período pós- natal de neonatos a termo saudáveis sem aparentes alterações adversas. • A capacidade de utilizar combustível alternativo para os neurônios varia entre os grupos de pacientes. • Devido a estas incertezas tem sido proposto um estabelecimento de um limite operacional pra o manueio da hipoglicemia neonatal que definie a concentração plasmática ou sanguínea com a qual os médicos deveriam intervir, com base nas evidências disponíveis da literatura.

3. Considerações Iniciais • Neste modelo, são identificados recém-nascidos com risco de sequela neurológica pela hipoglicemia(veja o algoritmo) e são recomendadas intervenções para aumentar a glicemia a níveis específicos, com a ressalva de que a disfunção neurológica aguda em associação com baixo nível de glicose sanguínea em qualquer nível deveria ser prontamente investigado e tratado. • Revisão na literatura: -Hipoglicemia < 1.0mmol/L (18mg%) por 1-2h ou recorrente: • Leva a disfunção neurológica aguda • Apresenta risco para lesão cerebral -Breves episódios de hipoglicemia na ausência de disfunção neurológica aguda ou de doença associada, são menos susceptíveis a provocar lesão cerebral e prognósticos ruins NOTA: para transformar glicemia em mmol/L paramg% (mg/dL):x 18 ou ÷0,055

4. O espectro da lesão cerebral pela hipoglicemia é vasto e incluem: • Lesão da substância branca, incluindo Hemorragia parenquimatosa e acidente vascular cerebral isquêmico • Lesão neuronal cortical • Mudança de sinal na ganglia basal , principalmente globus pallidus e tálamo (figura 1) • Estudos de imagem verificaram vunerabilidade da substância branca e córtex dos lobos parietal e occipital em estudos de imagens.

5. Em uma grande série de crianças com hipoglicemia neonatal isolada e disfunção neurológica aguda, houve relação com um padrão predominantemente posterior de lesão em um terço delas, e foi mais comum uma distribuição mais ampla das lesões. É preferível a dosagem da glicemia do sangue total do que no plasma, visto que a do segundo é maior que no primeiro • Epidemiologia da hipoglicemia neonatal e a associação com lesão cerebral é pouco conhecida por falta de estudos a longo prazo e controvérsias a respeito de definições.

6. Apresentação Clínica • Podemserinespecíficos!! • Alteração de nível de consciência • Letargia • Irritabilidade • Choroestridente e tremores • Sudorese • Perda da qualidade da mamada (antes mamandobem) • Hipotonia • Apnéia • Hipotermia • Convulsões • Coma

7. Investigação • Obter amostra de sangue durante hipoglicemia • Obter amostra da primeira urina disponível para investigar as causas de hipoglicemia • Hipoglicemia hiperinsulinêmica deve ser discutida com especialistas nos estágios iniciais • Ultrassom Craniano • Eletroencefalografia • Ressonância Magnética

8. Ultrassom Craniano • Útil na detecção de malformações associadas a hipoglicemia. • Displasia do espectro do septo-óptico • Lesões já instaladas • Detecção de ecodensidades alteradas de parênquima e substância cinzenta profunda, que represente hemorragia e acidente vascular cerebral. • Detecção de lesões em regiões posteriores, embora típicas de hipoglicemia, não são fáceis e a imagem normal NÃO as exclui. • Visualização de substância branca e córtex através da fontanela posterior pode ser útil.

9. Eletroencefalografia (EEG) • O EEG de amplitude integrada é util na detecção e manejo da encefalopatia e convulsões. • Alterações EEG específicas podem ser sensíveis a mudanças na concentração de glicose no sangue. • Monitorização cerebral deve ser aplicada assim que a disfunção neurológica for diagnosticada. • EEG de amplo espectro deve ser considerada caso o exame neurológico permanecer alterado 5-7 dias após a hipoglicemia ou se convulsões estiverem ocorrendo. • Convulsões focais de lobos occipitais podem não ser detectadas por EEG de amplitude integrada de 1 ou 2 canais

10. Ressonância Magnética • Útil para caracterizar mais precisamente a natureza e a extensão da lesão cerebral • Explica achados neurológicos • Identificar fatores confusionais de lesões mais típicas como hipoxia-isquêmica aguda • Identificar território arterial do acidente vascular cerebral e envolvimento da cápsula interna • Identifica anomalias como a displasia septo-óptica ou anormalidades na pituitária e distúrbios metabólicos • Detecta trombose venosa • Importante na predição prognóstica para aconselhamento dos pais e para procedimentos médicos legais • Período ideal para o exame é 5-14 dias após início da hipoglicemia • Diagnóstico diferencial entre lesão cerebral por hipoxia-isquêmica e trombose cerebral do seio venoso

11. Padrões de lesão cerebral em associação com hipoglicemia acompanhada com disfunção Neurológica aguda

13. Resultados • Existem fortes evidências de sequelas no desenvolvimento neurológico devido a hipoglicemia neonatal. Não na forma de paralisia cerebral mas como problemas motores, de aprendizagem, visuais, dificuldades comportamentais, crescimento da cabeça abaixo do esperado e convulsões. • Dados atuais apoiam uma avaliação neurológica detalhada aos 2 anos e depois mais a longo prazo, caso apresente crescimento da cabeça menor que o esperado, ou apresente qualquer dificuldade de domínio de desenvolvimento. • Exitem fortes evidências que o resultado é pior quando a hipoglicemia ocorre associada à encefalopatia hipóxica-isquêmica e essas crianças devem ser acompanhadas com cuidado extra, especialmente quando o crescimento da cabeça está abaixo do ideal..

14. Princípios Chave • Identificar grupo de alto risco através da incapacidade esperada de mobilizar ou usar combustível cerebral alternativo como glicogênio e gordura na presença de hipoglicemia e/ou aumento da probabilidade de apresentar mecanismos contra-reguladores imaturos ou debilitados. • Promover mamadas frequentes e precoces. • Monitorar glicemia das crianças com sistemas de medições precisas. • Garantir aporte energético para manter glicemia ≥ 2.0 (36mg%) mmol/L (3.0mmol/L[54mg%] no hiperinsulinismo). • Intervenção imediata se glicemia < 2.0mmol/L (36mg%) em 2 medições consecutivas pré-mamadas OU ≤ 1 mmol/L (18mg%) em qualquer hora OU qualquer criança com hipoglicemia e sinais de disfunção neurológica aguda.

15. Referências 1 Hawdon JM, Ward Platt MP, Aynsley-Green A. Patterns of metabolic adaptation for preterm and term infants in the first neonatal week. Arch Dis Child 1992;67(4 Spec No):357–65. 2 Cornblath M, Hawdon JM, Williams AF, et al. Controversies regarding definition of neonatal hypoglycemia: suggested operational thresholds. Pediatrics 2000;105:1141–5. 3 Rozance PJ, Hay WW. Hypoglycemia in newborn infants: features associated with adverse outcomes. Biol Neonate 2006;90:74–86. 4 Anderson JM, Milner RD, Strich SJ. Effects of neonatal hypoglycaemia on the nervous system: a pathological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1967;30:295–310. 5 Banker BQ. The neuropathological effects of anoxia and hypoglycemia in the newborn. Dev Med Child Neurol 1967;9:544–50. 6 Barkovich AJ, Ali FA, Rowley HA, et al. Imaging patterns of neonatal hypoglycemia. Am J Neuroradiol 1998;19:523–8. 7 Aslan Y, Dinc H. MR findings of neonatal hypoglycemia. Am J Neuroradiol 1997;18:994–6. 8 Kinnala A, Korvenranta H, Parkkola R. Newer techniques to study neonatal hypoglycemia. Semin Perinatol 2000; 24:116–19. 9 Murakami Y, Yamashita Y, Matsuishi T, et al. Cranial MRI of neurologically impaired children suffering from neonatal hypoglycaemia. Pediatr Radiol 1999;29:23–7. 10 Spar JA, Lewine JD, Orrison WW Jr. Neonatal hypoglycemia: CTand MR findings. Am J Neuroradiol 1994;15:1477–8. 11 Alkalay AL, Flores-Sarnat L, Sarnat HB, et al. Brain imaging findings in neonatal hypoglycemia: case report and review of 23 cases. Clin Pediatr (Phila) 2005;44:783–90. 12 Cakmakci H, Usal C, Karabay N, et al. Transient neonatal hypoglycemia: cranial US and MRI findings. Eur Radiol 2001;11:2585–8. 13 Filan PM, Inder TE, Cameron FJ, et al. Neonatal hypoglycemia and occipital cerebral injury. J Pediatr 2006;148:552–5. 14 Benders MJ, Groenendaal F, de Vries LS. Preterm arterial ischemic stroke. Semin Fetal Neonatal Med 2009;14:272–7. 15 Tam EW, Haeusslein LA, Bonifacio SL, et al. Hypoglycemia is associated with increased risk for brain injury and adverse neurodevelopmenta outcome in neonates at risk for encephalopathy. J Pediatr 2012;161:88–93. 16 Yalnizoglu D, Haliloglu G, Turanli G, et al. Neurologic outcome in patients with MRI pattern of damage typical for neonatal hypoglycemia. Brain Dev 2007;29:285–92.

16. Referências 17 Brierley JB, Brown AW, Meldrum BS. The neuropathology of insulininducedhypoglycaemia in primate. In: Brierley JB, MeldrumBSeds. Brainhypoxia. Philadelphia: JB Lippincott, 1971:225–230, chapter 22. 18 Burns CM, Rutherford MA, Boardman JP, et al. Patterns of cerebral injury and neurodevelopmental outcomes after symptomatic neonatal hypoglycemia. Pediatrics 2008; 122:65–74. 19 Beardsall K. Measurement of glucose levels in the newborn. Early Hum Dev 2010;86:263–7. 20 Dudink J, Counsell SJ, Lequin MH, et al. DTI reveals network injury in perinatal stroke. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F362–4. 21 Hawdon JM. Disorders of blood glucose homeostasis in the neonate. In: RennieJMed. Roberton’s textbook of neonatology. 4th edn. Churchill, Linvingstone: Elsevier, 2005:851–68. 22 Harteman JC, GroenendaalF, Kwee A, et al. Riskfactors for perinatal arterial ischaemic stroke in full-term infants: a casecontrol study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Published Online First: 24Mar 2012. doi:10.1136/archdischild-2011- 300973. 23 WikstromS, LundinF, LeyD, et al. Carbondioxideandglucose affect electrocortical background in extremely preterm infants. Pediatrics 2011;127:e1028–34. 24 Tam EW, Widjaja E, Blaser SI, et al. Occipital lobeinjuryand cortical visual outcomesafter neonatal hypoglycemia. Pediatrics 2008;122:507–12. 25 Rutherford M, Biarge MM, Allsop J, et al. MRI of perinatal brain injury. PediatrRadiol 2010;40:819–33. 26 Boluyt N, van KA, Offringa M. Neurodevelopmentafterneonatal hypoglycemia: a systematic review and design of an optimal future study. Pediatrics 2006;117:2231–43. 27 Caksen H, Guven AS, Yilmaz C, et al. Clinical outcome and magnetic resonance imaging findings in infants with hypoglycemia. J ChildNeurol 2011;26:25–30. 28 KarimzadehP, TabarestaniS, Ghofrani M. Hypoglycemiaoccipitalsyndrome: a specific neurologic syndrome following neonatal hypoglycemia? J ChildNeurol 2011;26:152–9. 29 MenniF, de LP, Sevin C, et al. Neurologicoutcomesof 90 neonates and infants with persistent hyperinsulinemichypoglycemia. Pediatrics 2001;107:476–9. 30 Montassir H, MaegakiY, OhnoK, et al. Longtermprognosisof symptomatic occipital lobe epilepsy secondary to neonatal hypoglycemia. Epilepsy Res 2010;88:93–9. 31 Kerstjens JM, Bocca-Tjeertes IF, de Winter AF, et al. Neonatal morbidities and developmental delay in moderately preterm-born children. Pediatrics 2012;130: e265–72. 32 Martinez-Biarge M, BregantT, Wusthoff CJ, et al. White matter and cortical injury in hypoxic-ischemic encephalopathy: antecedent factors and 2-year outcome. J Pediatr Published Online First: 7 June 2012. doi:10.1016/ j.jpeds.2012.04.054

17. Consultem tambémEstudando juntos Aqui e Agora!Dr.Paulo R. Margotto

18. Descrição de 4 casos de hipoglicemia,que levaram a lesão cerebral principalmente em região occipital • Evidências indiretas vieram através de um estudo realizado com filhotes de cachorro,em que foi demonstrado aumento do fluxo sanguíneo cerebral durante os episódios de hipoglicemia. • Noentanto,em contraste com as outras regiões cerebrais,ocorreu uma redução do fluxo em região occipital e do cerebelo.

19. Hipoglicemia • Quando a glicemia atinge níveis menores de 30mg% ocorre significativo aumento do FSC na ordem de 2 a 3 vezes mais; 30 minutos após o tratamento da hipoglicemia, o FSC diminui em média 11,3% mas ainda foi 37,5% maior que nos controles. Skov sugere que capilares cerebrais previamente não perfundidos são recrutados para manter oferta de glicose ao cérebro; o rápido ajuste às alterações nos níveis de glicose indica a existência de um sensor cerebral para a glicose. Veja na figura 9.10. • Fig.9.10. RN com hipoglicemia de 30mg%. US cerebral Doppler evidenciando baixo IR (0,47) (Margotto/Castro)

20. Hipoglicemia e lesão cerebral • Em relação ao prognóstico mental e neurológico, o estudo de Lucas e cl (BMJ 1998;297:1304-8) evidenciou que o número de dias em hipoglicemia moderada (glicose plasmática inferior a 45mg%) esteve fortemente relacionado à redução dos escores de desenvolvimento mental e motor aos 18 meses de idade corrigida, mesmo após o ajuste de vários fatores conhecidos que influenciam no desenvolvimento. Mecanismo da injúria • Na hipoglicemia, o transporte de íons fica prejudicado e ativa os mecanismos de perda da integridade da membrana celular, permitindo a entrada de cálcio e sódio na célula, levando ao inchaço celular e morte neuronal. Por sinal, é muito semelhante à lesão pela hipoxia. Na verdade, as lesões hipóxicas e hipoglicêmicas costumam aparecer juntas. A hipoglicemia é deletéria quando superimposta a isquemia hipóxica cerebral.

21. LESÃO CEREBRAL (IMAGEM) E HIPOGLICEMIA NEONATAL (Traill Z, et al. Brain imaging in neonatal hypoglycemia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;79:F145-F147). Segundo Traill e cl é possível diferenciar a lesão cerebral associada com hipoglicemia neonatal da lesão cerebral associada com a isquemia hipóxica cerebral por meio de estudo de imagens. Na hipoglicemia ocorre um predomínio do envolvimento occipital sugerindo que a lesão cerebral hipoglicêmica não é o resultado de isquemia cerebral causada pelas convulsões secundárias. Na lesão por isquemia hipóxica, o envolvimento predominante são as áreas “watershed” (divisor das águas) parassagitais, envolvendo as regiões frontal e parieto-occipital. Consulte os 2 casos relatados pelos autores de lesão cerebral por hipoglicemia neonatal severa e prolongada com convulsões. Traill Z, Squier M, Anslow P.Related Articles, Links Brain imaging in neonatal hypoglycaemia.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1998 Sep;79(2):F145-7. PMID: 9828743 [PubMed - indexed for MEDLINE] Artigo integral!

22. GLICOSE: • A glicose é o maior substrato para o metabolismo cerebral e o cérebro é o órgão primário na utilização da glicose, sendo que o tamanho do cérebro é o principal determinante da produção da glicose. Existem controvérsias a respeito dos limites de euglicemia. Atualmente, mais importante que definir um nível crítico, é manter os valores da glicose mais elevados (glicose sangüínea > 50 mg%, que equivale a uma glicemia plasmática de 60mg%-a glicemia plasmática é aproximadamente 10%-15% maior que a sangüínea). ) garantindo um nível seguro para prevenir possível comprometimento do SNC (a hipoglicemia está associado com aumento do fluxo sanguíneo cerebral em 2 a 3 vezes).

23. Como tratamos na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF HIPOGLICEMIA SINTOMÁTICA AGUDA • Push somente na presença de clínica, principalmente apnéia, convulsão: 200 mg/kg de Glicose em 1 minuto, que é igual a 2 ml de Glicose a 10% diluído em água destilada; manutenção: com Glicose a 10%, na velocidade de 5 a 8 mg/Kg/min: 0,05 a 0,08 X peso (Kg) X 1440 = quantidade de ml de glicose a 10% que deverá correr em 24 horas. HIPOGLICEMIA ASSINTOMÁTICA • Perfusão venosa com Glicose, na velocidade de 4-8 mg/Kg/min (RN prematuro: 4-6mg/Kg/min • Importante: no tratamento da Hipoglicemia reduzir os gastos energéticos (tratar a septicemia, corrigir a acidose, propiciar ambiente térmico neutro). • Se a glicemia sanguínea persistir menor que 50 mg% após 6 horas do início da infusão de glicose, não obrigatoriamente implica na necessidade de aumentar a concentração de Glicose, e sim a taxa de infusão da mesma. Se a glicemia persistir menor que 50 mg%, 6 horas após, introduzir Hidrocortisona (aumenta a glicemia por indução das enzimas gliconeogênicas), na dose de 10mg/kg/dia –12/12 horas, EV, durante 2 a 3 dias ou Prednisona : 2 mg/kg/dia – VO, podendo ser suspenso abruptamente. Não havendo resposta, Glucagon (aumenta a glicemia por mobilizar glicogênio hepático): ataque: 0,2 mg/kg - EV ou IM (máximo: 1 mg) e manutenção: 2 a 10 mcg/kg/h. O uso do glucagon pode fazer com que a glicose suba muito rapidamente, com aumento da produção de insulina e o problema não se resolve. Há risco de hiponatremia e trombocitopenia. Se persistir a hipoglicemia : Diazóxido : 10 – 15mg/kg/dia – VO – 8/8 horas (suprime a secreção pancreática de insulina): indicado nos casos de hiperinsulinismo grave, como adenoma de pâncreas. Desmame: fazer em 12 a 24 horas, na dependência do risco e de acordo com a aceitação da dieta: sucção ou gavagem sem resíduo gástrico. Para os RN onde a taxa hídrica venosa não esteja influenciando a cota hídrica diária, este desmame poderá ser feito por gotejamento (utilizando regra de três simples), por exemplo :- 13,7ml/h  TIG = 5,5 X  TIG = 4,5 X = 11,2ml/h

24. OBRIGADO! Dr. Paulo R. Margotto, Ddos Guilherme Prata, Ddo. Daniel Pinheiro Lima, Paulo Ferraresi, Guilherme Ferreira Almeida ESCS!