„AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSE”

1. Kórházhigienikus képzés, DE OEC „AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSE” KLINIKAI IMMUNOLÓGIA I. Dr. Sipka Sándor DE OEC III. sz. Belgyógyászati Klinika Regionális Immunológiai Laboratórium A főbb ábrák és táblázatok forrása: Falus András, Búzás Edit, Rajnavölgyi Éva: Az immunológia alapja, Semmelweis Kiadó, Budapest, 2007 (FBR)

2. I/1. AZ IMMUNRENDSZER SAJÁTOSSÁGAI, IMMUNOLÓGIAI ALAPFOGALMAK A. Az immunrendszer feladata: a szervezet külső és belső felszíneit védő kémiai és biológiai védelem kialakítása külső „paraziták” (fertőző mikróbák) és belső „paraziták” (malignus sejtek) ellen a „saját” és az „idegen” felismerése és elkülönítése alapján.

3. B. Immunológiai alapfogalmak • az antigén: minden olyan anyag, ami ellen az immunrendszer vele reagálni tudó • ellenanyagot (antitestet) vagy sejtet hoz létre • antigén felismerő molekulák: antitestek T sejt receptorok • limfociták: T sejtek: B sejtek/plazma sejtek: ellenanyag termelő sejtek NK sejtek: természetes ölő sejtek mononukleáris fagociták ( monociták, makrofágok): antigén feldolgozás, gyulladás képzés

4. Fő hisztokompatibilitási komplex (MHC), emberben HLA rendszer molekulái: • HLA-I molekulák: minden magvas sejt felszínén jelen vannak • HLA-II molekulák: B sejtek, aktivált T sejtek, makrofágok, • dendritikus sejteken, vaszkuláris endothelium sejtjein, • feladatuk az antigén bemutatás a T sejtek számára • citokinek: • szolubilis, nem antigénspecifikus molekulák, szerepük az • immunválasz folyamatainak szabályozása • (gátlása, serkentése) • komplement rendszer: • fehérjebontó enzim rendszer, minek aktiváció utáni • végterméke sejt feloldódást eredményez, ezáltal kiemelt szerepe • van a mikróbák elleni védekezésben.

5. Immunrendszer összetevői

6. A felnőtt emberi vér sejtjeinek referencia értékei Vörösvérsejt szám (RBC) T/l (1012/l) férfi: 4,5-5,9 nő: 4,1 x 5,1 Fehérvérsejt szám (WBC) G/l (109/l) felnőtt: 5-10 Thrombocytaszám (PTL) (109/l) felnőtt: 150-400

7. TERMÉSZETES IMMUNITÁS: • az immunválasz veleszületett részét foglalja magába, • döntő szerepe van az immunválasz beindításában, • szabályozásában és a végrehajtó fázisban. • SZERZETT (ADAPTÍV) IMMUNITÁS: • egy bizonyos antigén receptor típusú sejtklón felszaporodása • az egyedi immunválasz sejtes és humorális folyamatainak • létrehozásához. • Memóriája van. • Szabályzása összefügg a természetes immunitással.

8. AZ IMMUNVÁLASZ 3 SZAKASZA (FBR) Az antigén megjelenése előtt kialakul a válaszoló (T és B) sejtek készlete, az antigén ebből választja ki a a specifikus antigénreceptort hordozó sejtet (felismerési szakasz), osztódás és differenciálódás következik (központi szakasz), majd a felszaporodott specifikus sejtek, illetve termékeik és a nem antigénspecifikus immunológiai mechanizmusok (komplement, phagocyták, stb.) eltávolítják (végrehajtó szakasz) az antigént

9. ELSŐDLEGES ÉS MÁSODLAGOS IMMUNVÁLASZ (FBR) Az elsődleges (primer) immunválasz hosszabb idő alatt alakul ki és kisebb intenzitású, a másodlagos (secunder) válasz gyorsabb és erőteljesebb. A válasz antigénspecifikus, hiszen a másodszor adott (A) antigénnel együtt először adott eltérő (B) antigénre a szervezet elsődleges immunreakcióval felel.

10. I/2. A VELESZÜLETETT, TERMÉSZETES ÉS A SZERZETT IMMUNVÁLASZ ELEMEI (FBR)

11. I/3. AZ IMMUNVÁLASZ JELLEMZŐI • antigénspecificitás • sokféleség (diverzitás) • szelektivitás (a kész felismerő receptor struktúra válogatja ki az antigént) • érzékeny (kis mennyiségű antigént is felismer) • memóriája van ( „emlékezik”)

12. II. A VELESZÜLETETT IMMUNITÁS MŰKÖDÉSE

13. II/1. A FAGOCITA SEJTEK ÉS A FAGOCITÓZIS a.) professzionális fagocita sejtek: - mononukleáris (monocita/makrofág) - polimorfonukleáris (neutropfil granulocita) b.) szövet specifikus fagociták: máj (Kupffer sejtek), tüdő, lép, vese, hashártya makrofágjai agyi mikroglia

14. Fagocitózis: • partikulum (mikróba) bekebelezés (endocitozis) • alkotóelemekre bontás • „megölés” (killing) rövid életű oxigéntartalmú gyökökkel • (szuperoxid, hidrogén hiperoxid, hipoklorit, • nitrogén monoxid (NO) • antigén bemutatás (MHC-II/peptid) (dendritikus sejtek) • kemotaxis (irányított migráció) • bakteriális termékek • (formil-metionin-leucil-fenilalanin, fMLP) • komplement termékek ( C5a, C3a) • mediátorok, citokinek (PAF, IL-8) • leukotrienek hatására • fagocita receptorok: • Fc receptorok ( IgG kötés) • komplement receptorok ( CR1, CR2, CR3, CR4) • szénhidrát (lektin) kötő receptorok • (pl. mannóz receptor) • opszonizáció: bekebelezendő partikulum „bevonása”: • IgG-vel, • komplement aktivációs termékkel.

15. (FBR) A fagocitózis folyamata: A phagocytasejtbe endocitózissal bekerülő antigén lysosomákkal olvad össze, phagolysosoma keletkezik, ahol a különböző bontóenzimek hatására a fagocitált antigén alkotóelemire esik szét. Előfordul azonban az, hogy az antigén egy része peptid formában megmarad, ekkor a sejt MHD-II molekuláival együtt kikerül a plazmamembránra és a phagocytasejt antigénbemutató sejtként viselkedik

16. AKTIVÁLT FAGOCITÁK TERMÉKEI (FBR)

17. NEUTROPHIL GRANULOCYTÁK (FBR)

18. II/2. A komplement rendszer A vérplazmában és testnedvekben lévő glikoproteinek alkotják, melyek a gyulladás képzést, az immunkomplexek szolubilizációját és a kórokozók elleni védelmet szolgálják. (FBR) A komplementakvitáció folyamatának és biológiai hatásainak áttekintő ábrázolása

19. A komplementrendszer alternatív reakcióútját aktiváló felszínek (FBR)

20. (FBR) A komplementrendszer funkciója akut fertőzés kezdetén (bal oldal) és az akut fertőzés lezajlása utáni helyzetben (jobb oldal)

21. II/3. FC RECEPTOROK, ADHÉZIÓS MOLEKULÁK II/3a Fc receptorok Az Fc receptorok az immunglobulinok Fc végének megkötésére szolgáló sejtfelszíni struktúrák, melyen különböző sejtaktivációs folyamatokat indítanak el.

22. (FBR)

23. (FBR) Az FcγR és komplementreceptor-mediált fagocitózis

24. II/3b. Adhéziós molekulák • Az adhéziós molekulák szerepe: • Sejt-sejt kapcsolat • Fehérvérsejtek-extracelluláris matrix kapcsolat • Fagociták –idegen partikulumok kapcsolata

25. Az adhéziós molekulák típusai Immunglobulin-szerű adheziós molekulák (FBR)

26. (FBR) A transzmigráció folyamata

27. Szelektinek (FBR)

28. Integrinek (FBR)

29. Kadherinek (homofiliás kapcsolatok sejtek között) • E kadkerinek ( epitel) • N kadherin (ideg, izom, vese) • P kadherin (placenta epitel) • R kadherin (retina) • CD44 molekula: • limfoid sejtek hialuronsav részéhez kapcsolódik • kemokinek: kemotaxist kiváltó molekulák : • C3a, C5a, fMLP, PAF • kemokin receptorok : • CCL2, monocitákon, limfocitákon • CXCL8: neutrofileken • CXCR4 T sejteken: HIV-1 kötés • CCR5 makrofágokon : HIV-1 kötés • (CCR5 genetikai etnikai eltérések!)

30. II/4. Citokinek • A citokinek szolubilis sejtkommunikációs sejttermék molekulák, melyek szerepet játszanak: • Gyulladásban, antigén bemutatásban, csontvelői sejtek érésében, • immunsejtek aktiválásban, adheziós molekulák expressziójában. • A természetes immunválaszban a főleg aktivált makrofágokból szármatazó • tumor nekrózis alfa (TNF alfa), interleukin 1 (IL-1) és IL-6 a fertőzést követő gyulladást fokozzák • a kemokinek a fehérvérsejteket vonzzák a gyulladás helyére • IL-12 stimulála a makrofágok interferon gamma (IFN gamma) termelését • IFN alfa korai antivirális citokin • IL-10 gátolja a makrofágok citokin termelését

31. Az adaptív immunválaszban az aktivált T sejtekből Th1, Th2 és regulatív Treg sejtek képződnek. • Th1 sejtek citokinjei a mikrobiális védekezést fokozó citokineket termelnek: • IL-2, IFN gamma, IL-12, IL-18, IL-23 • Th2 sejtek: az allergiás hajlamot erősítő citokineket temelnek: IL-4, IL-5, IL-13 • A regulativ sejtek: • Tr1 ( IL-10 termelés) • Tr3 (transforming growth factor beta, TGF beta termelés) • Treg ( IL-10, TGF beta termelés) (szuppresszor hatás)

32. (FBR)

33. II/5. MHCI/MHCII /MHC III gének • A 6. kromoszóma rövid karján elhelyezkedő fő hisztokompatibilitási génkomplex (MHC) géntermékei polimorf membrán fehérjék. • Az MHC-I osztályba tartozó emberi HLA-A, -B, -C gének által kódolt két polimorf alfa láncból és a hozzá kapcsoló beta 2 mikroglobulinból álló fehérjék- bár eltérő mértékben-minden magvas sejt felszínén megjelennek. Az endogén peptidek expresszálása után a CD8+ citotoxikus T sejtekkel reagálnak. • Az MHC II osztályba tartozó HLA-DR, -DP, -DQ fehérjék két polimorf láncból állnak és az antigén prezentáló sejtek felszínén, B sejteken, monocitákon/makrofágokon, dendritikus sejteken vannak jelen. A külső térből származó peptideket expresszálják, és a CD4+ segítő (helper) T limfocitákkal reagálnak. • MHC III osztályba tartozó gének komplement (C4A, C4B, B faktor, C2) fehérjéket, 21 beta hidroxiláz enzimet, és citokineket (TNF alfa, TNF beta) kódolnak.

34. A klasszikus MHC-gének elhelyezkedése a humán genomban (FBR)

35. II/6. A természetes immunitásban szereplő barrierek • Mechanikai barrierek: • bőr, nyálkahárthya • nyák, mucin, könny • záródási reflexek, perisztalitika • Kémiai barrierek: • pH ( bőr, 5,5, gyomornedv: 1-3, hüvely: 4,5, genny: 5,5-6,0, • vizelet: 4,5-7,0, pankreásznedv: 8. • reaktiv oxigén fajták: szuperoxid, hidrogen-peroxid, hipoklórossav, szingletoxigén, • enzimek: mieloperoxidáz, NAPH oxidáz, nidrogén-oxid szintáz (iNOS)

36. Biológiai tényezők a barrier fenntartásában: • laktoperoxidáz (nyál, kolosztrum) • xantin-dehidrogenáz (neutrofilek, kousztrum) • lizozim (könny, verejték, kolusztrum, orrváladék, plazma, • neutropfilek, Paneth sejtek) • baktericid Gram+ baktériumokkal szemben, • laktoferrinnel együtt Gram-okra is • szekretoros foszfolipáz A2 (neutrofilek) • kitináz (neutrofilek) • kitotriozidáz (neutrofilek) • transzplacentáris anyai IgG1, IgG3, IgG4 • természtes IgM (B1 sejtekből) hemagglutininek • poliaminok (spermin, spermidin) baktérium szaporodást gátolnak

37. II/7. Mintázatfelismerő receptorok a.) Antimikróbiális peptidek (FBR)

38. Antimikróbiális peptid receptorok (FBR) A természetes immunitásban szerepet játszó szecernált mintázatfelismerő receptorok

39. b.) Sejtmembránhoz kötött mintázatfelismerő molekulák PAMP : pathogen associated molecular pattern) receptorok -Toll-szerű receptor ligandok (FBR)

40. (FBR) Toll-szerű receptorok (TLR) sejtfelszíni kombinációi és endodosomán belüli előfordulása

41. c.) Intracelluláris mintázatfelismerő receptorok (NLR) sejten belüli patogének vészjelzéseinek érzékelői, tagjaik neve: NOD (nucleotide binding domain) vagy Caterpiller molekulák. (FBR) A természetes immunitás receptorai aktiválják az adaptív immunrendszert

42. A veszély hipotézis („danger” hipotézis) • Immunrendszer feladata a „veszélyes-ártalmatlan” antigének elkülönítése. • A veszélyes antigének jelei jöhetnek külső, de belső sejtekből egyaránt. • Egészséges szövetekkel szemben tolerancia alakul ki, míg a sérült szövetek immunválaszt indukálnak.

43. III. SZERZETT IMMUNITÁS III/1. Az ellenanyagok (FBR) Az immunglobulin sematikus szerkezete

44. (FBR) Immunglobulin-izotípusok, szubtípusok fontosabb tulajdonságai

45. III/2. A T-sejt receptor, T sejt aktiválódás (FBR) A T-sejt-receptor (TCR) és a CD3 szerkezete

46. (FBR) A T-sejtes jelképzés és jelátvitel korai eseményei

47. III/2a. T sejt típusok A limfocita alosztályok arányának és sejtszámának változása poliszisztémás autoimmun kórképekben  CD3+ T sejt CD4+ T sejt (helper sejt) CD8+ T sejt (citotoxikus sejt) CD19+ B sejt (ellenanyagtermelő sejt) CD56+ (természetes ölő sejt) CD3+ HLA-DR+ (késői) aktvált T sejt CD3+CD69+ (korai) aktivált T sejt CD3+CD4+ (i.c. IL-2, IFN+) Th1 T sejt CD3+CD4+ (i.c. IL-4, IL-6+) Th2 T sejt CD3+CD4+ (i.c. TGF+) Th3 T sejt CD3+CD4+ (i.c. IL-10+) Tr1 T sejt CD4+CD25+ T regulációs szuppresszor sejt

48. (FBR) A T-sejt-polarizáció biológiai jelentősége

49. III/3. A B sejt receptor, B sejt aktiválódás (FBR) A B-sejt receptor (BCR) sematikus szerkezete

50. A B-lymphocyták fejlődése (FBR)