Jan Kvasnička VFN Praha

1. Jan KvasničkaVFN Praha DIC a poporodní krvácení .

2. NITROCÉVNÍ HEMOSTÁZA PO AKTIVACI TKÁŇOVÉHO FAKTORU (TF) destička X Stimul TF VIIa protrombin Xa Va buňka Aktivovaná destička trombin protrombin TF VIIa IXa VIIIa Xa Va FIBRIN Fibrinogen IX

3. 3 fáze hemostázy in vivo -“cell based model of hemostasis“ 1) iniciace - „odkrytí“ TF na povrchu monocytů ( po traumatu na fibroblastech ) a vazba s FVII, který aktivuje 2) amplifikace - po kontaktu s destičkami dochází na jejich povrchu k aktivaci FV , FVIII a za účasti plasmatických FX a FIX faktorů k tvorbě trombinu ( II a ) 3) propagace - trombin aktivuje další destičky a urychluje koagulaci ( FXI ), již bez potřeby TF.

4. AKTIVACE A REGULACE KREVNÍ KOAGULACE A FIBRINOLÝZY XIa Agregace trombocytů GP IIb IIIa Fibrinogen IXa + VIIIa APC + Protein S destičky GP IIb IIIa GP V Trombomodulin Plasmin TF - VIIa Xa + Va Thrombin Fibrin Fibrinolysa F XIIIa Antitrombin TFPI TAFI Vysvětlivky: TF - tkáňový faktor (tissue factor), TFPI - inhibitor kaskády tkáňového faktoru (tissue factor-pathway inhibitor), TAFI - trombinem aktivovatelný inhibitor fibrinolýzy (trombin-activatable fibrinolysis inhibitor), APC - aktivovaný protein C (activated protein C).

5. Trombotické stavy v těhotenství fyziologická „hyperkoagulace“ v 2. a 3.trimestru způsobená těhotenskými hormony: a) s nadbytkem koagulačních faktorů: fibrinogenu,F V, VII, VIII,vWF a inhibitorů fibrinolýzy-PAI-1,PAI-2,TAFI, c) snížení aktivity inhibitoru Proteinu S a sekundární syndrom APC rezistence ( zvýšení A1AT a aktivity protrombinu )

6. těhotenská hyperkoagulace je při fysiologické graviditě kompenzována : • hemodilucí, • zvýšením koncentrace inhibitorů TFPI a alfa-2 makroglobulinu , • útlumem nespecifické (transplantační) imunitní reakce - snížení exprese adhezivních molekul E-selektin a ICAM-1. • inhibitory koagulace - annexiny

7. těhotenská hyperkoagulace • Uvedená kompenzace těhotenské trombofilie však přestává platit při porodu a poté v šestinedělí. • Hemostatické equilibrium se zde velmi snadno dekompenzuje neinhibovanou expresí většího množství tkáňového faktoru (TF)

8. aktivace endotelu v kapilárách a drobných cévách znamená jeho změnu z „antitrombotického“ na „protrombotický“ stav POROD .

9. Mechanismus „hyperkoagulace“ destičky ADP, TXA2 TF, mikropartikule agregace FXI→IX, VIII, V TAFI (inhibice fibrinolýzy) + + PAR-1 + FIIa Trombin • Systémová aktivace TF • „blood born“ • b) Lokální aktivace TF Krev Monocyt Granulocyt + FVIIa →FXa P- selectin vWF, endotelin P- selectin IL- 6 ( ↑Fbg, PAI-1, FVIII) PAR-2 PAR-1 Endotel

10. Vliv dědičných trombofilií A) Dědičné : • žilní trombózy: FV Leiden, F II G 20210A, PC, AT III, PS, TM, FVIII, FIX, FXI, MTHFR C677T a j., • arteriální :GP I b alfa C/B, GP Ia/IIa 807 T, GP IIIa ( Pl A2 ), beta fibrinogen 455A, PAI-1 (4G) , • kombinace risiko trombózy zvyšuje

11. antifosfolipidový sy • V 80% žilní a arteriální trombóza ( APTT) • v 20% krvácení : inhibice F II ( PT ) nebo trombocytopenie • autoimunní onemocnění ( Ab -IgG ) • výskyt u nemocných s reumatickými chorobami pojiva ( SLE ). • v těhotenství se AF sy většinou poprvé manifestuje ( příčina potratu)

12. trombóza v těhotenství • U těhotných je incidence ŽT 6 x vyšší než u netěhotných žen. • U gravidních , které měly ŽT před těhotenstvím dochází často k jejímu opakování . • Po císařském řezu má 3% operovaných  ŽT, (po porodu vaginální cestou 0,08-1,2% ). • Pokud není ŽT gravidních žen lege artis léčena končí až v 16% plicní embolií . Ginsberg J.(Chest,2001)

13. profylaxe žilní trombózy v graviditě Je doporučeno provést vyšetření FV Leiden, mutace FII, ATIII, PC , PS a AF sy u všech těhotných : • které před graviditou prodělaly žilní trombózu, • opakovaně potrácely, • při preeklampsii. Důvodem je volba způsobu profylaxe ŽT během gravidity a v šestinedělí (ACCP 2008 )

14. profylaxe žilní trombózy v graviditě. 1.) Pokud těhotná : • měla dříve 1x žilní trombózu, • nebo má dědičnou trombofilii ( mimo deficitu AT III ), a do doby otěhotnění nebyla léčena antikoagulancii (ACCP 2008 )

15. Doporučení k profylaxi žilní trombózy v graviditě ad 1.) • Je doporučena dispensarizace po dobu gravidity, • při vyšším risiku (deficit antitrombinu III, LA,věk, obesita, nehybnost aj. ) jsou doporučeny s.c. profylaktické dávky LMWH l x denně po celou graviditu ( monitorovat anti FXa 0,2-0,4 IU/ml). (ACCP 2008)

16. Doporučená profylaktická dávka Clexane 0,4 ml s.c. Výsledky kontroly účinnosti u 68 gravidních žen. Správné profylaktické rozmezí anti Xa je mezi 0,2 - 0,4 IU/ml. *u 7 žen zvýšená dávka na Clexane 0,6 ml **u celkem 13 žen zvýšená dávka na Clexane 0,6 ml, Clexane 0,8 ml

17. Vliv vzrůstají hmotnosti na účinnost LMWH Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = - 0,348 p<0,001

18. Vliv proteinů akutní fáze na účinnost LMWH Fibrinogen Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = - 0,219 p<0,05

19. Negativní korelace mezi koncentrací D-dimerů a anti Xa Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = -0,233 p<0,005

20. Doporučení k profylaxi žilní trombózy v graviditě 2) při anamnéze : • 1x žilní trombóza při deficitu AT III, • nebo opakované žilní trombózy , • nebo antikoagulační léčba do doby otěhotnění, jsou po celou dobu gravidity indikovány profylaktické / adjustované dávky (200 j/kg) LMWH s.c. (ACCP , 2008)

21. profylaxe žilní trombózy v šestinedělí 1.den po porodu se u všech ad 1- 2 ) nasazuje: heparin (LMWH) v profylaktické dávce s.c. (ACCP 2008)

22. profylaxe ŽT po císařském řezu • před každým císařským řezem, zejména u žen starších 30 let, volíme profylaxi heparinem (nebo LMWH) s.c., pokud není kontraindikace ( pozn.při epidurální anestezii LMWH za 2 hodiny po odstranění katetru ), • pokud se císařský řez indikuje při gestóze, přidává se před výkonem ještě antitrombin III 500-1000 j. i.v. - může dojít k předčasnému odloučení placenty, jedná se o akutní fetální kompromis!

23. léčba TEN v graviditě • Perorální antikoagulancia, jako warfarin nebo pelentan, nebo hirudin a jeho deriváty u těhotných žen zpravidla nepoužíváme. • Prostupují barierou placenty a mohou vyvolat krvácení plodu. • Indikován je heparin v infúzi 20 000 j/24 h po stabilizaci LMWH 200 j/kg 1 x denně s.c. do konce gravidity, před porodem opět heparin i.v. ( monitorace anti FXa 0,4-1,0 IU/ml )

24. preeklampsie • Při preeklampsii je doporučena profylaxe nízkými dávkami acetylsalicylové kyseliny - 80 mg denně v kombinaci s profylaktickou dávkou nízkomolekulárního heparinu 1x denně s.c. )

25. Definice DIC syndromu Druhotný rozvrat primární a sekundární hemostázy, dysregulace fibrinolytické aktivity a dysfunkce endotelu • s hemoragickými • nebo trombotickými projevy, • které vedou k multiorgánovému selhání

26. Stadia rozvoje DIC sy • TF = hyperkoagulace s dysfunkcí regulace inhibitory koagulace • Spotřební fáze – konsumpce destiček, koagulačních faktorů a inhibitorů koagulace • Spolu s tím mikro i makrotrombotisace = = ( iniciace MOF) s reaktivní aktivací plazminu • Krvácení při afibrinogenemii a trombocytopenii - - fibrinogen je současně štěpen trombinem i plazminem

27. DIC- různé projevy Gynekol. porodnické příčiny Expozice toxiny (sepse) Hypoxicko reperfuzní poškození (SIRS) AKUTNÍ Autoagresivní systémový zánět (SIRS) Radio-chemoterapie při hemoblastózách Sytémové autoimunní onemocnění Onkologická onemocnění Chronická rejekce transplantátu CHRONICKÝ

28. PŘÍČINY DIC % 33,8 12,7 10,8 6,4 4,4 2,9 2,5 Solidní tumory Krevní malignity Aneurysma aorty Infekce Postoperační komplikace Jaterní choroby PORODNICKÉ PŘÍČINY Okajama K. :Am.J.Hematol,65,2000:215-222

29. PRŮBĚH DIC PODLE PŘÍČINY DIC při porodu : v 100% krvácení, ve 20% MOF - th. krvácení - substituce DIC při sepsi: v 15% krvácení, v 75% MODS - th.mikrotrombotisace - antitrombin III, heparin

30. DIC V PORODNICTVÍ Abruptio placentae, placenta praevia, accreta Embolie plodovou vodou Atonie dělohy, rpt. dělohy, opakované manuální a instrumentální revize d. děložní Manuální lýze placenty Mrtvý plod Preeklampsie, HELLP sy, intraovulární infekce

31. OBECNÁ STRATEGIE TERAPIE DIC Regulace generalizované trombinové aktivity Odstranění vyvolávající příčiny Restituce a udržení homeostázy

33. LÉČBA AKUTNÍ DIC – restaurace hemostázy Nefrakcionovaný heparin bolus 2500 - 5000 j., dále v infuzi až po zástavě krvácení (APTT 40 - 60 s.) Antitrombin III 1000 j. i. v. +(1000j v infuzi) 3-5 TU čerstvé mražené plazmy Fibrinogen 3-5 g i. v. při hodnotě (0,5-1g/l) Erymasa dle odhadu ztrát , pak dle Hct Trombocytární náplav (trombo < 30000/mm3) Antifibrinolytika dle doporučení hematologa

34. ORIENTAČNÍ TEST SRÁŽENÍ KRVE S TROMBINEM Trombin + fibrinogen krev se srazí + 2 ml krve Trombin + 0 krev se nesrazí lyofilizovaný trombin

35. LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ PŘI ROZVOJI DIC Trombocyty etanolový test fibrinogen D-diméry FDP APTT antitrombin +

36. Další řešení krvácení při atonii dělohy po substituční léčbě • 1.krok – uterotonika • 2.krok – odstranění koagul a poševní tamponáda • 3.krok – možnosti : • a) selektivní katetrizační embolizace uterinních arterií • b) chirurgická intervence s devaskularizací dělohy ( podvaz arterií dělohy a ovarií), • c) NovoSeven 100-140 µg/kg (! Fbg≥ 1 gr/l, Tr≥ 50x109/l) • 4.krok - při záchraně života rodičky hysterektomie

38. VČASNÁ OPATŘENÍ PŘI RIZIKOVÝCH STAVECH Předčasné odlučování lůžka Dg.: UZ, Prevence: miniheparinizace, ukončení těhotenství Mrtvý plod Dg.: UZ, Prevence: miniheparinizace + ATB, ukončení těhotenství Intraov. infekce Dg.: biochem markery, UZ, CTG, Prevence: ATB + ukončení těhotenství Těžká preeklampsie, incip. HELP sy Dg.: vzestup Tk, JT, biochem. testů, Prevence: miniheparinizace, AT III, ukončení těhotenství Pooperační porodnické stavy (S.C., HY, paravag. hematomy) Dg.: UZ (volná tekutina v d. břišní), Prevence: rozsáhlá drenáž, včasná revize, zástava krvácení