Resucitación Cerebral Avanzada

1. Resucitación Cerebral Avanzada Prof. Dr. Abelardo García de Lorenzo y MateosCátedra de Medicina Crítica y Metabolismo

2. Fases de la Reanimación Soporte Vital Básico (RCP Básico) • Oxigenación de Urgencia • Circulación Soporte Vital Avanzado • Restaurar la circulación espontánea • Estabilizar el sistema cardiovascular Soporte Vital Prolongado • Recuperar y preservar el Cerebro

3. Algunos datos sombríos • < 40% de las paradas prehospitalarias son reanimadas. De los pacientes reanimados, solo el 3-10% reasumen un nivel de actividad similar al de la pre-parada • Su supervivencia a un año (inconscientes) oscila 10-25 % • La encefalopatía post-anóxica es la principal (30-40 %) causa de muerte • El 1 % permanece en estado vegetativo persistente

4. Un nuevo concepto ? • La isquemia es el componente esencial de la producción del daño neuronal post parada cardiaca • La hipoxia, sola (< 25 mmHg), no produce muerte neuronal Encefalopatía Isquémica Generalizada

5. Es importante entender que ... • La gran mayoría de los pacientes resucitados de una parada cardiaca no reciben resucitación cerebral específica (solo “retorno a la circulación espontánea o ROSC” ) • La literatura (ACLS) no indica terapias específicas que sean claramente efectivas

6. Es importante entender que … • Ello no debe confundirse con pérdida de eficacia pues muchas de las medidas terapéuticas solo son “prometedoras”, aunque algunas son relativamente sencillas de aplicar • Como el clínico no puede conocer el nivel de beneficio individual, es razonable asumir un beneficio global

7. Y ello está en relación con que ... Los investigadores han identificado un gran número de eventos celulares relacionados con la lesión de reperfusión y con el daño neurológico. Desgraciadamente, hoy por hoy es imposible distinguir que es lo más importante o que combinaciones patológicas hay que corregir para mejorar la evolución del paciente

8. Por ello …. • Si una terapia no parece tener toxicidad, debe de ser considerada • Las técnicas de resucitación cerebral deben de contemplar terapias multi-modales, incluyendo “cocktails de drogas”, mejoría en la perfusión e, hipotermia

9. El Cerebro FISIOLOGÍA

10. El Cerebro • 10,000,000,000 neuronas, cada una con conexiones axonales y dendríticas • 500,000,000,000,000 sinapsis • Aproximadamente, 2% del peso corporal: • 15% del GC • 20% del consumo de oxígeno • Poca capacidad de almacenamiento de substratos

11. El Cerebro • Algunas células son más vulnerables que otras: • Neocortex (CA1) • Folium del hipocampo (CA4-6) • Purkinje del cerebelo, putamen, caudato y tálamo • Reacción gliótica de reemplazamiento • Degeneración transináptica

12. Flujo Sanguíneo Cerebral • El flujo sanguíneo cerebral normal es de 50 ml/100g cerebro/min Para 70 kg : 2% x 70 = 1,4 kg = 1400g = ~700 ml/min • La depresión del EEG se inicia a 30-40 ml/100g/min • El metabolismo anaerobio comienza a 20-30 ml/100g/min • Los depósitos de ATP se depleccionan y se inicia el coma a 15-20 ml/100g/min

13. Cambios Fisiológicos del No Flujo • 15 segundos - pérdida de conciencia • 1 minuto - cese de la función del tronco cerebral (respiración agónica, pupilas fijas) • 4-5 minutos - deplección de glucosa y ATP (metabolismo anaerobio) • 4-6 minutos - “daño irreversible”

14. Cosas que debemos saber • La mayor parte de las neuronas toleran ~15 min de isquemia normotérmica in vivo • El corazón puede tolerar una agresión que puede devastar al cerebro • El bajo flujo (10-15% del flujo sanguíneo normal) es malo, pero es mejor que la ausencia de flujo • La hipotermia pre-parada es buena • La glucosa no es buena

15. La clave para mejorar la evolución neurológica en los pacientes que han sufrido una parada cardiaca estriba en el conseguir un precozretorno a la circulación espontánea (ROSC)

16. La clave -una vez conseguido ROSC- se basa en mejorar el sistema de respuesta ante una parada y en mejorar la terapia precoz post ROSC

17. Agresión Isquémica o Parada Cardiaca ... 1. Intervalo de parada - sin pulso pre RCP 2. Intervalo RCP - RCP sin circulación espontánea 3. Intervalo hipóxico pre-parada – anemia grave, hipotensión, hipoxemia u otras alteraciones de la perfusión cerebral 4. INTERVALO HIPÓXICO POSTRESUCITACIÓN- igual que #3

18. Tiempo de Parada • El flujo sanguíneo cerebral (FSC) conseguido con la RCP es inversamente proporcional al tiempo de parada: • Si la RCP se inicia en 2 minutos - FSC = 50% del normal • RCP post 5 minutos - FSC = 28% del normal • RCP post 10 minutos - FSC = 0%

19. Tiempo de RCP • EN EL MEJOR DE LOS CASOS la RCP estandar genera del 20% al 30% del GC normal • Se requiere el 20% del FSC normal para mantener la viabilidad neuronal • RESULTADOS - pobres

20. Trombolisis post RCP • Optimización de la lesión cerebral secundaria • 8 % vs. 39 %

21. Pre-parada La hiperglucemia pre-parada tiene importantes efectos negativos sobre la evolución neurológica La hipoxia pre-parada empeora el pronóstico post-isquemia La hipotermia pre-parada tiene eficacia protectora durante la isquemia

22. Paradoja de la Glucosa en la Isquemia cerebral • La glucosa per se es inocua y hasta puede ser beneficiosa en la isquemia cerebral • El lactato es un excelente substrato energético aeróbico • Los efectos de la isquemia parecen estar potenciados por las hormonas del estrés y por los esteroides sintéticos (hiperglucemia y acidosis láctica) Schurr A. Glucose and the ischemic brain: a sour grape or a sweet treat. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2001; 4:287-92

23. HIPÓTESIS DEL ÁCIDO LÁCTICO • Normoglicemia + isquemia = acidosis láctica moderada y daño isquémico • Hiperglucemia + isquemia = acidosis láctica grave y daño isquémico grave • Hiperglucemia + insulina + isquemia = acidosis láctica moderada y menor daño isquémico

24. HIPÓTESIS DE LA CORTICOSTERONA • Normoglicemia + Isquemia = Daño isquémico moderado • Hiperglucemia preisquémica -> liberación de corticosterona + isquemia = Daño isquémico grave • Hiperglucemia + metyrapone* + isquemia = mínimo daño isquémico * adrenalectomía química

25. Mecanismo de muerte neuronal:ISQUEMIA / REPERFUSIÓN

26. Mecanismos de muerte neuronal • Liberación de neurotransmisores excitotóxicos • Activación de los receptores de la N-metil-D-aspartato • Fracaso en el aclaramiento de iones hidrógeno • Producción, en la reperfusión, de láctico y radicales libres

27. El evento isquémico causa ... Caída de los niveles de ATP casi a cero, lo que povoca: aumento del calcio intercelular, el cual …. activa las fosfolipasas, las cuales… rompen los fosfolipidos, aumentando... los ácidos grasos libres, especialmente el ácido araquidónico

28. MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓNÁcido Linoléico y Ácido linolénico n-6 linoléico araquidónico TxA2 LTB4-LTC4-LTD4 PG2-PGI2 n-3 linolénico eicosapentanoico TxA3 LTB5-LTC5-LTD5 PG3

29. El evento isquémico causa ... • Las fosfolipasas también activan las enzimas proteolíticas, las cuales... • Hidrolizan el ATP a AMP, acumulando... • Hipoxantinas y otros radicales libres, especialmente radicales libres de oxígeno

30. El evento isquémico causa ... • Aumento en el líquido extracelular de neurotransmisores excitadores, glutamato y aspartato, que agravan la lesión • Este incremento en los aminoácidos neuroexcitadores activa los receptores de la N-metil-D-aspartato, aumentando aún más el calcio intercelular

31. El evento isquémico causa ... • La pérdida de potasio al espacio extracelular activa los receptores de los aminoácidos excitadores • ……

32. Reperfusion post ROSC • Al presentarse reperfusion sistémica, la reperfusion cerebral total tarda más de 12 horas • Las áreas de hipoperfusion son típicas • La mayor parte del daño neuronal sucede durante la reperfusión • El no-reflujo post isquemia es el mayor factor limitante para la supervivencia y calidad de recuperación

33. El Síndrome Post-Resucitación • Aporte de oxígeno inadecuado • La reoxigenación activa cascadas metabólicas deletéreas • Auto-intoxicación desde las lesiones viscerales • Alteraciones hematológicas • Edema cerebral • Alteraciones inmunes

34. Eventos Durante la Reperfusion • Aumento de radicales libres - superoxido, hidroxilo, radicales libres lipídicos • Superoxido + superoxido dismutasa = peróxido de hidrógeno • Radical superóxido + Fe (reacción de Fenton)  radical hidroxilo (más dañino) • Ciclooxigenasa  prostaglandinas  inflamación

35. NEUTROFILO NADPH e- Nitrico-oxidasa NADPH oxidasa NO · O2· -Superoxido Peroxinitrito SOD GSH peroxidasa H 2 O H 2 O 2 OH · Mieloper H 2 O + O Fe +O catalasa Cl+ OH - Hipoclorito Lípidos/Fe Lipoperoxidos R. Tocoferilo R.en cadena + Cu / Fe Vit E LIPOPEROXIDOS

36. Otros Eventos Durante la Reperfusión • Aumento del calcio intracelular • Aumento de los neurotransmisores neuroexcitadores (glutamato, aspartato)

37. Por qué es malo el Calcio Intracelular? • Su acúmulo hace a las membranas de los hematíes menos maleables: “atascan” la microvasculatura • Al acumularse en las células del músculo liso vascular  espasmo vascular • Desacopla la fosforilación oxidativa (compromete la producción de ATP) • Activa la cascada de las citotoxinas

38. Peróxido de Hidrogeno Superóxidos Fe (reacción de Fenton) Neutrófilos activados Alteración del coágulo Hipoxantinas  conversión a xantenos Catalasas Superóxido dismutasa Deferroxamina Anticuerpos antineutrófilos Heparinas, trombolíticos Alopurinol Potenciales Antagonistas que están siendo Estudiados

39. [TRATAMIENTO]o POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS

40. El Enfoque Terapéutico Incluye ...

41. Lo que hacemos habitualmente: • Restaurar la homeostasis sistémica • Normalizar el flujo sanguíneo cerebral Investigación actual: • Reducción de la velocidad metabólica cerebral • Terapias farmacológicas experimentales

42. Cuales son las preguntas que precisan respuesta ?

43. Que terapias puedo emplear ? • Cuando puedo emplear ciertas terapias ? • Cuando debo suspender esas terapias ? • Como debo elegir la o las terapias a aplicar ? • Pronóstico

44. ¿ Que podemos recomendar en este momento ?

45. FLUSH HIPERTENSIVO • Mejora el pronóstico en modelos animales • 1 a 5 minutos de TAM >130 mm Hg • “Flushes” toxinas de la circulación cerebral • ¿edema cerebral?

46. INMOVILIZACIÓN, SEDACIÓN, POSICIÓN DE LA CABEZA • El cerebro comatoso responde a los estímulos externos con aumentos del metabolismo • Mantener la cabeza levantada y alineada (mejor retorno venoso) • Se deben restringir las actividades que aumentan la PIC – aspirar con cuidado • Los sedantes, relajantes musculares y anestésicos pueden ser de gran utilidad

47. Debido a que la PIC aumenta con la hipercapnia o la hipoxemia, HIPERVENTILAR(al paciente, no ud.) • La hipocapnia reduce la perfusión cerebral mientras que la hipercapnia aumenta la PIC • A las 4 horas de hiperventilación, los beneficios disminuyen NO EXISTEN ESTUDIOS QUE DEMUESTREN AUMENTO DE LA SUPERVIVENCIA

48. PaO2 > 100 mm Hg • Puede ser necesaria la sedación y la relajación muscular • ¿¿ Los altos niveles de O2 en la situación de reperfusión post-isquémica generan radicales libres ?? En teoría, SI … pero no hay estudios

49. BLOQUEO DE LOS CANALES DEL CALCIO • Efectivo en modelos de laboratorio • Dificultad para demostrar beneficio clínico • Nimodipino post ROSC ?

50. HIPOTERMIA • Pre-parada la hipotermia protege • La hipotermia moderada (34oC) post ROSC es efectiva en modelos de laboratorio (temperaturas más bajas pueden causar efectos cardiacos adversos) • Puede estar justificado poner bolsas de hielo en la cabeza post ROSC • PREVENIR LA HIPERTERMIA