Criteri di scelta dei Sartani nel rispetto dell’appropriatezza prescrittiva

1. Criteri di scelta dei Sartani nel rispetto dell’appropriatezza prescrittiva SERVIZIO GOVERNO AREA FARMACEUTICA

2. I sartani rappresentano una classe di farmaci cardiovascolari innovativa, che ha contribuito in maniera clinicamente rilevante all’ottimizzazione della terapia dei pazienti ipertesi, lungo tutte le fasi del continuum cardiovascolare. • Infatti l’importanza del Sistema Renina- Angiotensina nella progressione del “continuum” ha trovato conferma dal punto di vista clinico proprio dai risultati dei grandi trial condotti con le due classi di farmaci in grado di modulare questo sistema di regolazione: ACE inibitori e sartani.

3. Ruolo del RAS nel Continuum Cardiovascolare Aterosclerosi e IVS Infarto del Miocardio Ipertensione ad elevato rischio Remodeling SistemaRenina-Angiotensina Scompenso Cardiaco Ipertensione Cardiopatia terminale e Morte Fattori di rischio IGT

4. A partire dalle loro caratteristiche farmacologiche peculiari e potenzialmente favorevoli, i sartani sono stati oggetto di un vasto progetto di ricerca in ambito cardiovascolare. Sono stati infatti condotti numerosi trial che hanno valutato, oltre all’azione antipertensiva, la capacità di questi farmaci di interferire positivamente con la comparsa e la progressione del danno d’organo a livello cardiaco, cerebrale, renale, vascolare e metabolico. • I risultati di questi trial hanno da una parte confermato il ruolo rilevante di questa classe farmacologica, ma dall’altro hanno di fatto creato una eterogeneità nella dimostrazione di efficacia dei differenti principi attivi.

5. ARBs: trials Popolazione Olmesartan Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Scompenso ELITE-II HEAAL Val-HeFT I-PRESERVE CHARM VALUE Val-SYST Ipertensione SCOPE TROPHY AMAZE LIFE CHOICE Post-IMA VALIANT VALVACE OPTIMAAL MARVAL I MARVAL II DROP SMART Diabete Insufficienza renale CALM DIRECT IDNT IRMA II ROADMAP DETAIL RENAAL Elevato rischio CVS JIKEI NAVIGATOR VAL-MARC GISSI-AF ACCESS TRANSCEND ONTARGET PRoFESS

6. Una prima fonte di eterogeneità è di tipo quantitativo, in quanto alcuni principi attivi sono stati estensivamente valutati ed altri assai meno. Si va, infatti, da poche migliaia di pazienti inclusi negli studi condotti con le molecole meno studiate, a oltre 100.000 pazienti randomizzati negli studi condotti con il sartano più ampiamente valutato.

7. Trial con ARBs: numerosità della casistica trattata Popolazione Olmesartan Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Scompenso ELITE-II HEAAL Val-HeFT I-PRESERVE CHARM VALUE Val-SYST Ipertensione SCOPE TROPHY AMAZE LIFE CHOICE Post-IMA VALIANT VALVACE OPTIMAAL MARVAL I MARVAL II DROP SMART Diabete Insufficienza renale CALM DIRECT IDNT IRMA II ROADMAP DETAIL RENAAL Elevato rischio CVS TRANSCEND ONTARGET PRoFESS JIKEI NAVIGATOR VAL-MARC GISSI-AF ACCESS 4.400 22.400 14.600 17.500 30.000 100.000 Totale Pazienti

8. Dal punto di vista scientifico, la solidità delle conoscenze che si sono accumulate sull’efficacia terapeutica della classe ha indotto le più autorevoli società scientifiche internazionali a modificare le linee guida per il trattamento delle più importanti condizioni patologiche comprese nel continuum cardiovascolare, tra le quali vanno annoverate l’infarto miocardico, lo scompenso cardiaco, l’insufficienza renale cronica e l’ictus cerebrale. • Le citazioni bibliografiche inserite a sostegno delle raccomandazioni terapeutiche evidenziano come, dal punto di vista scientifico, attualmente risulti corretto solo l’utilizzo di alcuni principi attivi per ciascuna condizione patologica.

9. ARBs citati dalle principali linee guida Linee guida Olmesartan Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan ValheFT,VALUE, VALIANT,MARVALJIKEI LIFE, REGAAL, RENAAL IDNT IRMA2 SCOPE, CHARM ONTARGET TRANSCEND* ESH/ESC HTN 2007 CHARM-Added, CHARM-Alternative, CHARM-Preserved ESC HF 2008 ValheFT, VALIANT VALIANT ESC STEMI 2008 ESC/EASD diabetes and CVD 2007 VALIANT CHARM-Alternative LIFE, OPTIMAAL * Riesame delle Linee Guida ESH/ESC HTN 2009

10. Trial clinici positivi con ARBs citati dalle linee guida Popolazione Olmesartan Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Elevato rischio CVS ONTARGET* TRANSCEND* LIFE JIKEI SCOPE Scompenso cardiaco CHARM ValHeFT Post-IMA VALIANT Nefropatia diabetica IDNT IRMA2 MARVAL RENAAL * Riesame delle Linee Guida ESH/ESC HTN 2009

11. Losartan: utilizzo clinico appropriato • Protezione cardiaca: • Scompenso cardiaco (indicazione limitata) • Protezione cardiovascolare e renale: • Elevato rischio cardiovascolare (indicazione) • Nefropatia (indicazione) Losartan è adeguatamente accreditato, sia in termini scientifici che regolatori, per la protezione renale e in caso di elevato rischio cardiovascolare, mentre dal punto di vista della protezione cardiaca si configura per il farmaco un utilizzo razionale solo nei pazienti scompensati intolleranti all’ACE inibizione, senza alcun vantaggio rispetto a quest’ultima, mentre non vi sono elementi a supporto dell’impiego di losartan nella cardiopatia ischemica postinfartuale

12. Valsartan: utilizzo clinico appropriato • Protezione cardiaca: • Scompenso cardiaco (indicazione limitata) • Post-IMA (indicazione) • Protezione cardiovascolare e renale: • Elevato rischio cardiovascolare (NON INDICAZIONE E NON A CARICO SSN) • Nefropatia (NON INDICAZIONE E NON A CARICO SSN) Valsartan è in grado di assicurare, dal punto di vista scientifico e regolatorio, una protezione nei confronti del rischio cardiaco con indicazione al trattamento dello scompenso cardiaco cronico nei pazienti con insufficienza cardiaca intollerantiall’ACE inibizione che della cardiopatia ischemica post-IMA: Vi sono dati di letteratura indicativi di un effetto protettivo anche nei confronti dell’elevato rischio cardiovascolare e nei confronti del danno renale nel paziente diabetico con microalbuminuria ma il farmaco non possiede registrazione di queste indicazioni per l’utilizzo a carico del SSN.

13. Candesartan: utilizzo clinico appropriato • Protezione cardiaca: • Scompenso cardiaco (indicazione limitata) • Protezione cardiovascolare e renale: • Rischio cardiovascolare (ictus) (NON INDICAZIONE E NON A CARICO SSN) Candesartan è utilizzabile in maniera appropriata, sia in termini scientifici che regolatori, nei pazienti con scompenso cardiaco cronico e alterata funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40%) in aggiunta agli ACE inibitori o quando gli ACE inibitori non sono tollerati. Per quanto riguarda la protezione nei confronti dell’ato rischio cardivascolare, sono disponibili dati clinici a supporto del suo utilizzo a scopo antipertensivo nel paziente iperteso anziano anche al fine di una protezione nei confronti dell’ictus cerebrale non fatale, ma il farmaco non possiede registrazione di questa indicazione per l’utilizzo a carico del SSN.

14. Irbesartan: utilizzo clinico appropriato Protezione cardiovascolare e renale: • Nefropatia (indicazione) Irbesartan trova utilizzo, scientificamente validato e confermato dal punto di vista regolatorio, esclusivamente nel trattamento della malattia renale nei pazienti ipertesi con diabete mellito tipo 2, come parte di un trattamento farmacologico antipertensivo, mentre non vi sono elementi per suo impiego ai fini della cardio-protezione.

15. Telmisartan: utilizzo clinico appropriato • Protezione cardiovascolare e renale: • Prevenzione cardiovascolare secondaria (indicazione limitata) Telmisartan trova utilizzo, scientificamente validato e confermato dal punto di vista regolatorio, esclusivamente nella prevenzione cardiovascolare secondaria per la riduzione della morbilità in pazienti con coronaropatia, ictus cerebrale, malattia arteriosa periferica o diabete mellito tipo 2 con danno d’organo(indicazione non rimborsata dal SSN), mentre non vi sono elementi per suo impiego nello scompenso cardiaco, nella cardiopatia ischemica postinfartuale e nella nefropatia diabetica conclamata.

16. Olmesartan: utilizzo clinico appropriato Per olmesartan non vi sono, allo stato attuale, né elementi scientifici validati da citazioni nelle linee guida delle principali società scientifiche internazionali né indicazioni regolatorie che ne supportino un utilizzo specifico per una protezione cardiaca, cerebrale o renale.

17. Attribuzione dello strumento tecnico DDD ad ogni farmaco “DDD”=dose media giornaliera (Defined Daily Dose) di mantenimento di un farmaco utilizzato nell’adulto giornalmente con riferimento all’indicazione terapeutica principale del farmaco stesso. Unità di misura standard internazionale della prescrizione farmaceutica.Viene attribuita la stessa DDD a tutte le preparazioni, forme farmaceutiche di uno stesso principio attivo. CALCOLO numero DDD per confezione: qnt totale principio attivo per conf/DDD principio attivo Es: ISOPTIN 80 MG (30 cp) = (0,08 g * 30)/0,240 g = 2,4 g * 0,240 g = 10 DDD

18. Confronto tra le indicazioni terapeutiche dei vari sartani

19. Alla luce di quanto esposto appare chiaro che la classe farmacologica dei sartani si caratterizza per un’ampia eterogeneità per quanto attiene alla documentazione clinica che sostiene l’efficacia dei singoli principi attivi nelle diverse condizioni patologiche del continuum cardiovascolare • Grande eterogeneità si osserva anche riguardo alle indicazioni registrate per la prescrizione a carico del SSN

20. Dal punto di vista regolatorio infatti le differenze sostanziali nella documentazione clinica a supporto dell’efficacia terapeutica dei singoli principi attivi ha determinato un riconoscimento formale differenziato delle diverse indicazioni terapeutiche, che sono state attribuite in maniera specifica ai singoli principi attivi, creando di fatto una rilevante eterogeneità di classe relativamente alla possibilità di utilizzo a carico del SSN nelle condizioni patologiche cardiovascolari di maggiore impatto epidemiologico. • Ciascun sartano è quindi caratterizzato da uno specifico profilo di efficacia e da un ben definito ambito di utilizzabilità. Di conseguenza, per il clinico è importante conoscere lo spettro d’impiego ottimale al fine di garantirne un utilizzo appropriato.

21. ARBs: indicazioni registrate Indicazione Olmesartan Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Scompenso cardiaco O O NR O NR NR Post-IMA NR NR NR NR NR X Nefropatia diabetica NR NR NR NR X X Elevato rischio CVS NR NR NR NR NR X O= solo in caso di impossibilità di utilizzo di un ACE inibitore NR = indicazione non rimborsata dal SSN

22. Dal punto di vista cliniconon tutti i sartani possono essere utilizzati per ciascuna delle condizioni cliniche per le quali la classe si è dimostrata efficace; infatti, solo specifici principi attivi possono essere impiegati per la cura delle diverse condizioni patologiche, relativamente alle quali sono stati definiti sia lo schema posologico ottimale che i profili di efficacia e tollerabilità Dal punto di vista regolatorio, con un solo sartano non è possibile trattare tutte le condizioni cliniche per le quali questa classe di farmaci si è dimostrata efficace. E’ auspicabile che ciascun medico si familiarizzi con l’impiego del minor numero possibile di ARBS che gli consentano di trattare tutte le condizioni patologiche alle quali il paziente iperteso può andare incontro nell’ambito del continuum cardiovascolare, tenendo anche conto di una correttaimpostazione farmacoeconomica, al fine di garantire ai pazienti il miglior trattamento disponibile al minor costo possibile. ARBs: conseguenze della eterogenità di classe

23. In quest’ottica losartan (FARMACO EQUIVALENTE)è in grado di offrire una valida protezione nei confronti degli eventi cerebro-renali e nello scompenso cardiaco, mentre valsartan consente di assicurare al paziente iperteso una terapia efficace anche in presenza di cardiopatia ischemica postinfartuale e può essere utilizzato, come seconda scelta (in quanto attualmente ancora sotto brevetto), anche nel paziente scompensato • Tutto ciò nel rispetto dei principi di efficacia clinica e di efficienza in senso farmacoeconomico

24. Per riassumere graficamente quanto esposto si può utilizzare uno schema nel quale inserire i trial clinici validati dalla società scientifiche internazionali e le indicazioni regolatorie, che attestano la capacità di ciascun sartano di esercitare, attraverso la modulazione del RAS, una documentata azione protettiva nei confronti della specifica tipologia di evento clinico • Lo schema è riportato nella diapositiva seguente

25. Modulazione del RAAS PROTEZIONE CARDIACA Scompenso cardiaco Post IMA Trial clinici favorevoli Trial clinici favorevoli Indicazione approvata Indicazione approvata Indicazione approvata Indicazione approvata Trial clinici favorevoli Trial clinici favorevoli Prevenzione cardiovascolare Nefropatia PROTEZIONE CARDIOVASCOLARE E RENALE Nefropatia

26. PROTEZIONE CARDIACA Losartan Valsartan Scompenso cardiaco Post IMA ELITE II VALIANT VALheFT Trial clinici favorevoli Valsartan ELITE II Indicazione approvata VALIANT VALheFT Indicazione approvata Indicazione approvata RENAAL LIFE LIFE RENAAL Trial clinici favorevoli Trial clinici favorevoli JIKEI MARVAL Prevenzione cardiovascolare Nefropatia Losartan Losartan PROTEZIONE CARDIOVASCOLARE E RENALE Nefropatia