Génétique des addictions

1. Génétique des addictions Ph Gorwood, CHU Louis Mourier (PVII), AP-HP & INSERM U675 E-mail : philip.gorwood@lmr.aphp.fr

2. Plan • D’abord un métabolisme (multiple) • Puis des cibles (variées) • Pour un produit plus ou moins disponible • Parfois avec dépendance (définition) • Avec une vulnérabilité (complexe) • Et des partenaires privilégiés (DA) • Sur un “terrain” génétique • Et peut-être quelques gènes (D2, 5-HTT, DAT, OPRM1, ADH/ALDH…)

3. L’éthanol est éliminé selon deux mécanismes : excrété tel quel ou métabolisé par oxydation en acétaldéhyde puis en acétate. L’élimination sous forme inchangée s’effectue par l’air expiré, les urines et la sueur. L’essentiel du métabolisme de l’éthanol a lieu dans le foie. L’éthanol subit un effet dit de « premier passage » (une fraction est métabolisée avant d’atteindre la circulation générale) par la muqueuse digestive et le foie (et concerne moins de 20 % de la dose ingérée, d’où 80 % de l’alcool ingéré pénètre dans la circulation générale sous forme d’éthanol) METABOLISME: Les voies. Voies faisant intervenir le peroxyde d’hydrogene pour une catalase ou de radical hydroxy pour une oxydsation (radicaux libres) sont mineures

4. L’alcoolisme et ses déterminants Les cibles de l’éthanol : • Membrane cellulaire • Dépolarisation neuronale • GABA, Glu et Asp • Seconds messagers • Dopamine et Sérotonine • Lésions cellulaires

5. L’héritabilité et l’environnement • L’accès au produit, • Les modes de vie, • La représentation de la consommation… • Ont un impact sur l’héritabilité ! Kendler et al. (2000) Arch Gen Psychiatry, 57:886-892.

6. Une définition consensuelle clinique • Tolérance • Sevrage • Consommation • Excessive • Incontrôlable • Chronophage • Sociopathique • Dangereuse

7. Pharmacodépendance Impulsivité PAS, Tro Op, ADHD • Tolérance • Sevrage • Consommation • Excessive • Incontrôlable • Chronophage • Sociopathique • Dangereuse Personnalité Antisociale, Trouble Oppositionnel, Hyper-activité avec déficit de l’attention (ADHD)

8. Quel spectre phénotypique ? • Critériologique DSM, ICD, CAGE • Métrologique MAST, AUDIT • Clinique Abus, tolérance, craving • Psychologique Recherche de sensation, Impulsivité • Epidémiologique Comorbidité • Biologique Circuits de l’appétance… • Génétique Coaggrégation, gène

9. Substance ou personnalité Personnalité antisociale Alcool 10 9 42 21 2 6 OR pour « abus » des personnalités psychopathiques =21. 11 Drogue Cadoret et al., Arch Gen Psy, 1986

10. -Agressivité? -Dépression? -Stress précoce? -Anxiété? -Personnalité Psychopathique -Trouble bipolaire -Schizophrénie Tolérance initiale Consommation Dépendance Intoxications Facteurs environnementaux Facteurs génétiques GxE Organisation des facteurs de risque

11. Dopamine et substance addictive

12. Récompense et DA Attendu à 1 s

13. Neurobiologie de la récompense Représentation de l’objectif Mesure et expectative Cortex Dorsoletral préfrontal Détection, prédiction Cortex orbitofrontal Cortex temporal Thalamus Striatum Détection représentation Neur DA Amygdale Locus Niger GP Prédiction, analyse d’erreur

14. Gorwood, 2004 Les liens DA et GABA

15. Questions préalables à la recherche d ’un terrrain génétique à l ’alcoolisme. TRAIT « ALCOOLISME » GENE(S) DE SUSCEPTIBILITE ? 1- Mesurable ? 2- Stable ? 3- Héritable ?

16. Alcoolo-dependence et génétique • Concentration familiale Cotton, 1979 • Demi-germains Schukit, 1972 • Etudes de Jumeaux (N=13) • Etudes d’adoption (N=7) h²=51% - 66% (Prescott et al., 1999) • 2-5% (spo), 10-50% (fam) • 8-14% (edu), 46-64% (bio) • 50% (MZ), 33% (DZ) • 33% (bio), 18% (adoptive)

17. Héritabilité versus Vulnérabilité • Génétique inverse (Héritabilité) • Une mutation Génotype • explique la maladie Phénotype • de déterminisme simple Mendelien • Génétique moderne (Vulnérabilité) • Des polymorphismes Génotype(s) • participe à la vulnérabilité Phénotype(s) • de maladies polyfactorielles Complexe

18. Héritabilité

19. Quel phénotype ? • Complications somatique et psychiatriques (DSM) • Dépendance • Abus • Intoxications • Craving • Tolérance (augmentée) • conso régulière (Qt) • Tolérance (performance) • Initiation (1ère exp) 60% Dep h² 71% Abus 66% Buveur à risque 40% Buveur occasionnel 35% Abstinence totale

20. Etudes d ’adoption et alcoolisme Hétérogénéité phénotypique Risque relatif des adoptés selon les parents atteints Pathologies des parents biologiques etadoptifs P.A.S. Alcool Drogue * Personnalité antisociale 3,9*-2,2 2* -1,2 1,5 - 1,4 4,8*-25,9*-2,6* 4,3*- 1,1 * Abus d'Alcool Cadoret et al. (1986)Arch Gen Psy

21. Gènes candidats +/- impliqués dans l’alcoolo-dépendance • DAT et sévérité du sevrage alcoolique • ADH/ALDH et consommation d’alcool • DRD2 et reward deficiency • 5-HT1b et alcoolisme antisocial • 5HTT et comportement impulsif chez l’homme • GABA6 et tolérance initiale • NPY et alcoolo-dépendance

22. Méta-analyse du DRD2 dans l’alcoolo-dépendance 8302 sujets, avec 4.468 patients et 3.834 contrôles. Fréquence de l’allèle A1 (47,34% contre 39,80%), OR de 1,359 (95%CI [1,246;1,484]).

23. Association quantitative entre l’allèle A1 du DRD2 et différents traits cliniques Gorwood et al. (2000) Eur Psychiatry, 15 : 90-96.

24. Du tour du génome au gène candidat, la pêche est maigre… La génétique des cibles des psychotropes (qui améliorent les patients) fournit un autre type d’approche Plus proche d’aujourd’hui (2): PGx Gorwood et al. (2004) Med/Sc, 20: 1132-8.

25. Pharmacocinétique Absorption, distribution, métabolisme, excrétion Vogel (1959) Pharmacodynamique Activité biologique Les domaines de la psychopharmacogénétique.

26. Les alcooliques ayant l ’allèle A1 du DRD2 ont un craving réduit par un agoniste DA (vs placebo,vs allele A2) :

27. Dysfonctionnement des récepteurs dans le sevrage alcoolique NT NT Symptômes Inhibiteurs Excitateurs cliniques DA Hallucinations GABA DT Mg++ NMDA Epilepsie Kindling NA Activité sympathique CRF Glue & Nutt (1990) Br J Psych

28. Fréquence de l’allèle A9 selon la présence de DT ou d’épilepsie c²=4.85, df=1, p=0.03 (OR=2.52 Echantillon total) OR=2.62 sans comorbidité, OR=1.75 si autre dépendance Gorwood et al. (2003) Biological Psychiatry, 53 (1): 85-92.

29. ACP des symptômes de sevrage alcoolique chez 100 sujets alcoolo-dépendants (sans psychopathie). SymptomsI (vegetative) II Psychological and IV Psychotic TremblingIII DT and Seizure Headache 0.83 -0.10 -0.13 0.13 Nausea 0.71 0.23 0.14 -0.18 Sweating 0.56 0.37 0.16 0.08 Tachycardia 0.55 0.40 0.06 -0.02 Weakness 0.04 0.70 -0.01 0.16 Trembling 0.08 0.70 0.21 -0.03 Anxiety 0.40 0.59 -0.04 -0.12 Insomnia 0.36 0.56 -0.33 0.10 DT 0.09 0.15 0.610.58 Seizure 0.13 0.02 0.89 -0.01 Hallucination 0.04 0.03 -0.03 0.92

30. Les analyses post-hoc Le score MAST est indépendant (t=1.24, df=118, p=0.11). La prise d’alcool pour réduire les symptômes de sevrage est associée (OR=2.94, 95%CI[1.14-7.59], c²=5.18, df=1, p=0.023). L’association est plus forte quand les psychopathes sont exclus (OR=3.84, 95%CI[1.03-7.82], c²=4.23, df=1, p=0.04). L’association est prédominante chez les 50% de sujets à longue expositio (OR=4.31, IC95%[1.34-13.9], c²=6.3, df=1, p=0.01) L’association existe surtout pour les âges élevés? (OR=8.3, 95%CI[2.2-31.0], c²=11.3, df=1, p=0.0008) ce d’autant que les psychopathes sont exclus, pour les sujets âgés (OR=12.5, 95%CI[2.4-66.1], c²=11.3, df=1, p=0.0008) Pour les expositions longues (OR=8.8, 95%CI[2.0-38.4], c²=9.74, df=1, p=0.002).

31. Caractéristiques Avec Sans p Nb de critères 6.50 5.60 0.00002 Nb d’abus de subst. 0.60 0.14 0.0007 Femmes 0.35 0.20 0.004 Education 5.80 6.63 0.005 Âge 41.90 44.70 0.008 EDM 0.33 0.19 0.008 Début 32.00 34.10 0.016 Caractéristiques de l’alcoolo-dépendance (AD), avec ou sans TS Cela forme-t-il un groupe homogène ?

32. Niveau de Carbohydrate-Deficient Transferrin Taux de MAO B Cholesterole (CT) CSF 5-HIAA and CSF HVA Récepteur soluble interleukin-2 (S-IL-2) Marqueurs biologiques de la TS dans l’alcoolo-dépendance? Gorwood P (2001) Eur Psychiatry, 16: 410-7.

33. Le gène 5HTT et son polymorphisme génétique Promoteur 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 13 14 5-HTTLPR VNTR L’allèle « L » du 5-HTT est de 2 à 3 fois plus actif pour induire la transcription Que l’allèle « S »(Heils et al 1996)

34. genotypes 5HTTLPR chez contrôles et sujets alcoholo-dépendants • 5HTTLPR • genotypes Contrôles Alcoolo-dépendence • Sans TS Avec TS • N (%) N (%) N (%) • LL 24 39.3% 21 38.2% 12 21.8% • LS 26 42.6% 26 47.3% 30 54.5% • SS 11 18.0% 8 14.5% 13 23.6% Gorwood et al. (2000) Biological Psychiatry, 48(4): 259-264.

35. Un rôle spécifique de l’allèle « s » du 5HTT « s » dans un seule cluster ? Cluster Imp Anxio-Dép Clust Impulsivité haute 0.859 -0.25 Expérience avec drogues 0.852 <0.1 Abus de drogue 0.843 <0.1 Psychopathie 0.520 0.118 EDM <0.1 0.723 Trouble anxieux -0.32 0.648 « s » allele (5-HTT) <0.1 0.529

36. S+ S- Réponse amygdalienne à une tâche émotionelle selon le polymorphisme 5HTTLRP Hariri et al. (2002) Science, 297:400-402.

37. Séparation de jeunes singes en deux groupes, avec ou sans allèle « S » (transporteur de la sérotonine), avec ou sans séparation d’avec leur mère dès la naissance. Jeune singe isolé Jeune singe materné Initiation à L’alcool Abstinence Maintien de la consommation Interaction GxE S L S L S L Barr et al. (2004) Arch Gen Psychiatry, 61(11): 1146-52.

38. L’augmentation de la préférence pour l’alcool n’existe que chez les sujets génétiquement vulnérables (ayant l’allèle « S ») ET élevés dans des conditions (environnementales) stressantes. L’exemple de l’étayage familial du 5-HTT et de l’alcoolo-dépendance (2) L S Préférence pour l’alcool Elevé par: leur mère seul Barr et al. (2004) Arch Gen Psychiatry, 61(11): 1146-52.

39. L’alcool est un facteur prédictif puissant de la TS Un type I (A) et un type II (B) des TS chez les sujets dépendants? Reduire l’impulsivité et éviter les troubles de l’humeur sont de manières apparament indépendantes d’intervenir sur le risque de TS Il existe par ailleurs d’autres facteurs de risque (sociaux, familiaux, stress…) Mais des facteurs intermédiaires peuvent être particulièrement importants. Dont des gènes de vulnérabilité, tels le 5-HTT, dans le cluster anxio-dépressif. Alcool et TS: Conclusions

40. Méta-analyse du DRD2 dans l’alcoolo-dépendance 8302 sujets, avec 4.468 patients et 3.834 contrôles. Fréquence de l’allèle A1 (47,34% contre 39,80%), OR de 1,359 (95%CI [1,246;1,484]).

41. Association quantitative entre l’allèle A1 du DRD2 et différents traits cliniques Gorwood et al. (2000) Eur Psychiatry, 15 : 90-96.

42. Le récepteur OPRM1 *118A/G Asn40Asp (aspargine)/ (aspartate) N40D N-glycosylation 6q24-25 Befort et al. (2001) The Journal of Biol Chemistry, 276: 3130-3137.

43. Effets thérapeutiques selon les polymorphismes A118G de l’OPRM1 Oslin et al. (2003) Neuropsychopharmacology, 28: 1546-1552.

44. Facteur de « protection »  génétique ETHANOL Acetaldehyde Acetate ADH ALDH FLUSH Chen et al., Br J Psy, 1996

45. L’effort phénotypique avec les marqueurs de vulnérabilité (EEG, PE, Tolérance initiale, tempérament à risque [NS], pathologie prédictive [Hyperactivité]). Les phénotypes intermédiaires et la pharmacogénétique Meilleure évaluation G*E L’effort génotypique avec les techniques sensibles, et mieux contrôlées (du K-Té vs Linkage, au TDT, QTL-TDT, S-TDT) et les contrôles (genomic controls) Meilleure prédictivité (risque attribuable mais aussi prédiction en étude de cohorte) Les stratégies du XXIème siècle pour trouver les gènes impliqués dans l’alcoolo-dépendance

46. CONCLUSIONS • Il existe un « terrain génétique » dans l’alcoolo-dépendance • modéré • aspécifique (transnosographique) • et multidimensionnel (hétérogénéité phénotypique) • une voie de recherche, génétique… et phénotypique • Appétance et endorphines (effets m)... • Dépendance/tolérance (circuits DA-GABA-NMDA)... • Impulsivité (5-HT), Recherche de sensation (D4)... •  Avec des implications potentielles (« matching hypothesis ») Goldman D, Oroszi G, Ducci F (2005) The genetics of addictions: uncovering the genes. Nat Rev Genet. 2005 Jul;6(7):521-32.