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INTRODUZIONE ALL ’ ANALISI STRATIFICATA Prof. Roberto de Marco

INTRODUZIONE ALL ’ ANALISI STRATIFICATA Prof. Roberto de Marco Sezione di Epidemiologia & Statistica Medica Università degli Studi di Verona. Mediator Confounder Effect modifier. ?. Exposure. Disease. STRATIFICAZIONE. SCOPI:. valutare il ruolo di una covariata.

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INTRODUZIONE ALL ’ ANALISI STRATIFICATA Prof. Roberto de Marco

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  1. INTRODUZIONE ALL’ANALISI STRATIFICATA Prof. Roberto de Marco Sezione di Epidemiologia & Statistica Medica Università degli Studi di Verona

  2. Mediator Confounder Effect modifier ? Exposure Disease STRATIFICAZIONE SCOPI: • valutare il ruolo di una covariata • valutare e controllare i confondenti • valutare e descrivere i modificatori d’effetto

  3. 1. Confounding • A confounding variable is associated with the exposure and it affects the outcome, but it is not an intermediate link in the chain of causation between exposure and outcome.

  4. Lung cancer Lung cancer Lung cancer No lung cancer No lung cancer No lung cancer 45 50 5 35 50 15 50 20 30 150 10 140 Drinker Drinker Non-drinker Non-drinker 100 200 example OR=3 grezzo smokers Non smokers OR=1 OR=1 Stima corretta (aggiustata) OR=1

  5.  Esercizio: Il fumo è un confodente della relazione tra consumo di alcool e tumore al polmone perché è un determinate della malattia ed è associato all’esposizione! L’associazione stimata condizionalmente al potenziale confondente (entro strati del potenziale confondente) è libera da confondimento. La stima corretta è una “media ponderata” delle stima strato-specifiche. Verificate (e stimate) sulla base dei dati precedenti: - l’associazione tra fumo e tumore al polmone - l’associazione tra fumo e consumo di alcool

  6. stima grezza  stima corretta  x 100 stima corretta  3 1  x 100 = 200% 1 VALUTAZIONE DEL CONFONDIMENTO :  confronto tra la stima grezza e la stima ‘corretta’ (ottenuta controllando l’effetto del potenziale confondente) nell’esempio: stima grezza=3 stima corretta = 1  Intensità del confondimento- Nell’esempio

  7. L’analisi stratificata consiste nella: • Definizione degli strati in base ai livelli della covariata/e in studio; • Valutazione dell’associazione entro ogni strato; • Stima di una misura aggiustata su tutti gli strati, quando appropriato. RR RR RR RR la covariata è: grezzo strato1 strato2 aggiustato confondente modificatore ES1: 3.0 1.0 1.0 1.0 SI NO ES2 : 1.2 0.3 3.5 non app. NO SI ES3: 2.2 1.5 4.8 3.0(?) SI SI ES4: 2.5 2.3 2.9 2.5 NO NO

  8. Introduzioneallestime di Mantel-Haenszel • L’esempio mostra che non è mai appropriato utilizzare la stima di associazione grezza (marginale) in presenza di potenziali confondenti (o modificatori d’effetto) non controllati col disegno. Quindi, le misure che ci informano sula “vera” relazione tra esposizione e malattia sono quelle condizionali (aggiustate) stimate entro strati della covariata.

  9. Introduzioneaglistimatori di Mantel-Haenszel • Misure aggiustate: • Caso 1: le stime condizionali (entro strato) sono differenti. In questo caso la covariata è un modificatore d’effetto. Una misura aggiustata nasconde tale effetto. • Caso 2:le stime condizionali sono identiche o simili. La misura aggiustata è la miglior stima di associazione

  10. STIMATORI DI MANTEL ed HAENSZEL Semplici stime proposte per ottenere misure di associazione aggiustate sotto l’ipotesi di effetto (associazione) uniforme negli strati. Definito Q il vero parametro di associazione tra esposizione e malattia, gli stimatori M.H sono calcolati sotto la seguente H0: H0:Q1 = Q2 = ... = Qk = Qomogeneità dell’effetto tra gli strati

  11. Controlli Casi casi cancer Casi Controlli controlli 4 109 1 3 5 104 9 3 12 1059 86 1145 Spermicidi No spermicidi 100 200 STIMATORI DI MANTEL ed HAENSZEL Indagine caso controllo sull’uso materno di spermicidi prima del concepimento (Esposizione) e nascita di un bambino con sindrome di Down (outcome) con in funzione dell’età della madre (covariata) OR=3.5 Età della madre <35 >=35 OR=3.4 OR=5.7

  12. Case Control a b c d Exposed Not Exposed The Mantel-Haenszel Summary Odds Ratio Ti

  13. STIMATORE DI MH dell OR condizionale (aggiustata)

  14. casi cancer Casi controlli Controlli 1 3 104 5 9 3 86 1059 STIMATORI DI MANTEL ed HAENSZEL Continuazione esempio Età della madre <35 >=35 spermicidi No spermicidi 1175 95 OR=5.7 OR=3.4 Sotto HO

  15. Cochran-Mantel-Haenszel Test of Conditional Independence • The (Cochran)-Mantel-Haenszel statistic tests the null hypothesis that exposure and disease are independent when conditioned on the confounder. H0:Q1 = Q2 = ... = Qk = 1 l’odds ratio è sempre uguale a 1 in tutti gli strati

  16. Disease No Disease Exposed a b Unexposed c d CMH test of conditional independence Strata k Nk

  17. casi cancer Casi controlli Controlli 1 3 104 5 3 9 1059 86 TEST DI MANTEL ed HAENSZEL Continuazione esempio Età della madre <35 >=35 Sperm. NO Sperm. 1175 95

  18. IL test di MH è una misura globale di associazione tra l’esposizione e la malattia sotto l’assunzione di uniformità del rischio nei vari strati.L’associazione è presente quando viene rifiutata H0 (p<0.05).Quando l’ipotesi di uniformità del rischio è palesemente violata il test e le stime di MH non sono utilizzabili.

  19. Breslow-Day Test Come valutare l’ipotesi di uniformità dell’associazione tra i vari strati H0:Q1 = Q2 = ... = Qk = QMH l’odds ratio è sempre uguale a QMH (la stima di MH) in tutti gli strati

  20. Breslow-Day Test • Breslow-Day test statistics takes the form: • Under H0, Breslow-Day test statistics has a chi-squared distribution with degrees of freedom k-1.

  21. Nell’esercizio sull’ utilizzo di spermicidi e nascita di un bambino con sindrome di down il test di BD: Quindi la stima di MH è appropriata.

  22. Stimatori e test di MH o analoghi sono stati derivati anche per gli studi di coorte o cross-sectional.Qualsiasi software statistico prevede la possibilità di analisi stratificata dei dati con il calcolo dei test condizionali di indipendenza, dei test di eterogeneità e delle stime aggiustate.

  23. STEP DELL’ANALISI STRATIFICATA e 1. Calcolare ed esaminare le stime d’effetto strato-specifiche 2. Valutare la presenza di modificazione della misura d’effetto (test statistico per l’omogeneità dell’effetto. Es test di Breslow e Day) 3a. In presenza di eterogeneità dell’effetto  riportare e descrivere le stime d’effetto strato-specifiche  stimare una misura d’effetto aggiustata per valutare l’impatto netto dell’esposizione (se le stime vanno nello stesso senso) 3b. In assenzadi eterogeneità dell’effetto  calcolare una singola stima di sintesi(‘pooled’)tra gli strati 4. Test per l’indipendenza condizionale tra l’esposizione e la malattia ( es test di Mantel-Haenszel)

  24. Associazione tra eventi stressanti durante la gravidanza (lutto, di- vorzio, perdita del lavoro) e insorgenza di asma nel bambino in funzione del peso alla nascita. peso alla nascita OR [95% Conf. Interval] normopeso (2.5-4.2kg) 1.364683 .8719141 2.06666 sottopeso (<2.5kh) 1.956522 .4536863 6.409957 sovrappeso(>4.2kg) 3.911111 .7749241 16.0958) Crude 1.516583 1.021686 2.196633 M-H combined 1.521609 1.055097 2.194389 Test of homogeneity (M-H) chi2 = 2.51{txt} Pr>chi2 = 0.2858 Test that combined OR = 1: Mantel-Haenszel chi2(1) = 5.10 Pr>chi2 = 0.0239

  25. Il peso alla nascita non è un modificatore d’effetto (test per l’omogeneità dell’associazione non significativo) ne’ un confondente (la stima grezza e quella aggiustata sono simili. L’associazione tra il verificarsi di eventi stressanti e l’insorgenza di asma nel bambino è statisticamente significativa (p<0.05 test di MH). La miglior stima dell’associazione è quella aggiustata (MH)

  26.  Esempio 2: Tassi di mortalità età-specifici per malattie coronariche nei medici inglesi maschi per abitudine al fumo. [Rothman KJ & Greenland S. Modern Epidemiology. 2nd Edition. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1998; pag. 259] • IR ‘grezzo’ = 1.7 ( potrebbe essere confuso dall’età)

  27. IR = 1.42 Misura di associazione aggiustata (uquivalente a MH per dati di incidenza) STRATO 1: IR1 = 5.7 STRATO 2: IR2 = 2.1 STRATO 3: IR2 = 1.5 STRATO 4: IR2 = 1.4 STRATO 5: IR2 = 0.9 2 = per omogeneita= 10.41 p-value = prob(24  10.30  H0 vera) = 0.034 ipotesi nulla di omogeneità del rapporto fra tassi rifiutata  modificazione della misura di effetto

  28. IN PRESENZA DI MODIFICAZIONE DELLA MISURA D’EFFETTO: RIPORTARE E DESCRIVERE LE STIME STRATO-SPECIFICHE • non si presenta una singola stima di sintesi dell’effetto ... • ( non fornisce informazioni sul pattern di variazione delle stime strato-specifiche) • … ma si riportano i risultati dell’analisi(stime e intervalli di confidenza) • separatamente per ogni strato • si può descrivere il pattern di variazione delle stime strato-specifichetramite un modello di regressione •  solo se a ciascun strato può essere assegnato un valore numerico sensato •  ciascuna stima strato-specifica deve essere opportunamente pesata

  29. IC95% approssimato: exp{ln(IRi)  1.96*ES[ln(IRi)]} IC95% esatto: 1.5-49.4 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 ETA’  Esempio 2 (continua):

  30. modello lineare pesato wi1/2ln(IRi) = wi1/2(a + b*AGEi) + wi1/2i wi = 1 / VAR[ln(IRi)] = (1/A1i+ 1/A0i)-1 AGEi = {1,2,3,4,5} ^ a =1.405 b =0.297 (IC95%:  0.520 to  0.074) ^ 35-44 45-54 55-64 65-74 ^ 75-84 exp(b) = exp(0.297) = 0.743 ETA’ differenza tra log(rischi relativi) per unità di cambiamento in AGEi ( passaggio da una classe di età a quella successiva) rapporto tra rischi relativi per unità di cambiamento in AGEi

  31. Female Male 1276 1486 559 1195 Denied Admitted 1835 2681 ESERCIZIO • Example: Gender Bias at Berkeley? (From: Sex Bias in Graduate Admissions: Data from Berkeley, Science 187: 398-403; 1975.) Crude RR = (1276/1835)/(1486/2681) =1.25 (1.20 – 1.32)

  32. Relazionetrarischio di non ammissione e sesso in funzione del corsoscelto Crude RR = 1.25 (1.20 – 1.32) Stratum specific RR’s: A .46 (.30-.70) B 0.86 (.48-1.54) C 1.05 (.94-1.16) D 1.02 (.92-1.12) E 0.96 (.87-1.05) F 1.01 (.97-1.05) Maentel-Haenszel Summary RR: .97 Cochran-Mantel-Haenszel Test is NS.

  33. Summary Crude RR = 1.25 (1.20 – 1.32) Stratum specific RR’s: .46 (.30-.70) 0.86 (.48-1.54) 1.05 (.94-1.16) 1.02 (.92-1.12) 0.96 (.87-1.05) 1.01 (.97-1.05) Breslow-Day test rejects (p=.0023)

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