Complacência respiratória em prematuros após um único curso de resgate de esteróides no pré-natal: um estudo randomizado

1. Complacência respiratória em prematuros após um único curso de resgate de esteróides no pré-natal: um estudo randomizado controlado Apresentação: Ana Carolina Matos; Daniele Muniz; Daniele Nardi; Eveline de Farias; Fabiana de Luccas www.paulomargotto.com.br Brasília, 7 de novembro de 2010

2. Introdução • Síndrome do desconforto respiratório (RDS)* é uma complicação comum de parto pré-termo e aumenta a mortalidade e morbidade neonatal. • Um único curso antenatal de corticóide (AC) continua a ser o padrão de atendimento para mulheres em risco de parto prematuro entre 24 e 34 semanas de gestação e diminui significativamente a mortalidade e RDS. • A resposta ótima ao uso de corticóide se dá em pelo menos 24 h até 7 dias antes do parto. *Doença da membrana hialina McEvoy C, Schilling D, Peters D, et al. Respiratorycompliance in preterminfantsafter a singlerescuecourseof antenatal steroids: a randomizedcontrolledtrial. Am J ObstetGynecol 2010;202:544.e1-9.

3. Alguns estudos envolvendo gestantes c/ idade gestaciona (IG) < 32s que usaram corticóide semanalmente versus placebo demonstraram uma diminuição significativa na RDS e doença pulmonar grave no primeiro grupo. • Apesar da sugestão de benefícios pulmonar após cursos de repetição de AC, há preocupação sobre possíveis danos após a terapia semanal. • Foram utilizadas medidas de função pulmonar: complacência respiratória passiva (CRS) e capacidade residual funcional (FRC), como uma forma objetiva e reprodutível para quantificar os efeitos da AC na função pulmonar. McEvoy C, Schilling D, Peters D, et al. Respiratorycompliance in preterminfantsafter a singlerescuecourseof antenatal steroids: a randomizedcontrolledtrial. Am J ObstetGynecol 2010;202:544.e1-9.

4. Recentemente, os autores desse estudo relataram que crianças ≤ 32 semanas de gestação tratadas com um único curso de AC > 7 dias antes do parto tiveram uma CRS significativamente menor quando comparados com lactentes tratados com um curso de AS 1-7 dias antes do parto. • Objetivo do estudo: comparar a função pulmonar (CRS e FRC) em recém-nascidos que receberam um curso de AC 14 dias antes do parto vs placebo. • Hipótese: crianças que receberam um curso de resgate de AC teriam aumento significativo do CRS em comparação com aqueles que receberam placebo. McEvoy C, Schilling D, Peters D, et al. Respiratorycompliance in preterminfantsafter a singlerescuecourseof antenatal steroids: a randomizedcontrolledtrial. Am J ObstetGynecol 2010;202:544.e1-9.

5. Materiais e métodos • Este estudo foi realizado na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal da Oregon Health e Science University (Portland, OR) e no Sacred Heart Hospital (Pensacola, FL). • O estudo foi aprovado pelos conselhos de revisão institucional de cada instituição e obtido o consentimento informado para cada paciente inscrito. • Este estudo está registrado no clinicaltrials.gov (matrícula n º. NCT00669383) McEvoy C, Schilling D, Peters D, et al. Respiratorycompliance in preterminfantsafter a singlerescuecourseof antenatal steroids: a randomizedcontrolledtrial. Am J ObstetGynecol 2010;202:544.e1-9.

6. Critérios de elegibilidade • Critérios de inclusão: • Grávidas ( IG: 26 a <34 semanas) • Pelo menos 14 dias após o primeiro curso de AC (93% receberam betametasona) • Risco continuado de parto prematuro, conforme determinado pelo seu prestador de cuidados • Consentimento informado • Critérios de exclusão: • Gestações múltiplas > gêmeos • Diabetes insulino-dependentes • Corioamnionite clínica • Anormalidades fetais cromossômicas documentadas • Primeiro curso de AC dado em IG < 24 semanas • Uso crônico de esteróides durante a gestação para outros cuidados clínicos. McEvoy C, Schilling D, Peters D, et al. Respiratorycompliance in preterminfantsafter a singlerescuecourseof antenatal steroids: a randomizedcontrolledtrial. Am J ObstetGynecol 2010;202:544.e1-9.

8. Desenho do estudo • Estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, estratificado por idade gestacional (IG ≤ 28 vs > 28 semanas) e gestação múltipla (gêmeos vs feto único). • Após obtido o consentimento informado, as pacientes foram randomizadas para grupo placebo ou de resgate AC. • Grupo de resgate AC: recebeu um curso de AC → betametasona – 12mg IM 24/24h • Grupo placebo: recebeu duas doses de placebo (25 mg de acetato de cortisona, um esteróide inativo). McEvoy C, Schilling D, Peters D, et al. Respiratorycompliance in preterminfantsafter a singlerescuecourseof antenatal steroids: a randomizedcontrolledtrial. Am J ObstetGynecol 2010;202:544.e1-9.

9. Desenho do estudo • Realizada randomização e preparação da droga do estudo em cada instituição: • todos os pacientes, pesquisadores e prestadores de cuidados desconheceram a alocação do tratamento. • A função pulmonar foi medida no prazo de 72 horas após o nascimento e antes da terapia com surfactante, quando necessário. • Bebês foram estudadas em decúbito dorsal, enquanto dormiam tranquilamente, sem sedação. • Foram utilizadas comparações de CRS e CRF entre os grupos, além de monitorizar outras medidas pertinentes de evolução clínica. • Todos os resultados tiveram avaliação cega para a alocação dos grupos de tratamento. McEvoy C, Schilling D, Peters D, et al. Respiratorycompliance in preterminfantsafter a singlerescuecourseof antenatal steroids: a randomizedcontrolledtrial. Am J ObstetGynecol 2010;202:544.e1-9.

10. Medições • Mecânica respiratória e volumes pulmonares foram medidos com um carrinho de bebê informatizado de função pulmonar (Sensor-Medics 2600; SensorMedics Inc, Yorba Linda, CA). • CRS foi obtido com a técnica de oclusão da respiração única e o FRC através do nitrogen washout methode. • Em pacientes entubados, incluindo aqueles que requerem surfactante, testes foram realizados através da ligação do tubo endotraqueal do bebê dentro do sistema através de uma válvula de 3 vias, que também ligado ao ventilador. Em pacientes não intubados, a máscara foi utilizada. McEvoy C, Schilling D, Peters D, et al. Respiratorycompliance in preterminfantsafter a singlerescuecourseof antenatal steroids: a randomizedcontrolledtrial. Am J ObstetGynecol 2010;202:544.e1-9.

11. Medições • Outros parâmetros clínicos foram monitorados: • administração de surfactante • o diagnóstico de SDR (definidas como sinais clínicos de desconforto respiratório com imagem radiográfica e necessidade de oxigênio suplementar com FiO2> 0,21) • dificuldade respiratória com a necessidade de FiO2 ≥ 0,30 e ≥ 0,40 com 24 horas vida. • dias de ventilação mecânica de uso de oxigênio . McEvoy C, Schilling D, Peters D, et al. Respiratorycompliance in preterminfantsafter a singlerescuecourseof antenatal steroids: a randomizedcontrolledtrial. Am J ObstetGynecol 2010;202:544.e1-9.

12. Análise estatística • Variáveis contínuas foram analizadas pelo teste de T student e o teste de Mann-Whitney U • Variáveis categóricas foram analizadas pelos testes do X² e Fisher • Os dados são apresentados como média e desvio padrão (SD) McEvoy C, Schilling D, Peters D, et al. Respiratorycompliance in preterminfantsafter a singlerescuecourseof antenatal steroids: a randomizedcontrolledtrial. Am J ObstetGynecol 2010;202:544.e1-9.

13. Análise estatística • A análise foi realizada no SPSS 15 e SAS 9.1.3 • A amostra calculada para atingir a significância estatística foi de 40 gestações em cada grupo • Os dados foram revisados por um comitê independente • Uma análise prévia foi realizada após o parto de 49,6% da população estudada McEvoy C, Schilling D, Peters D, et al. Respiratorycompliance in preterminfantsafter a singlerescuecourseof antenatal steroids: a randomizedcontrolledtrial. Am J ObstetGynecol 2010;202:544.e1-9.

14. Resultados • Pacientes foram recrutadas de junho 2001 a Maio 2007 • 44 mães com 56 RN foram randomizadas para o grupo com a dose de resgate • 41 mães com 57 RN foram randomizadas para o grupo placebo

15. Os grupos foram semelhantes, exceto pelo maior número de fumantes no grupo submetido a dose de resgate • Todas as mães receberam a primeira dose por volta de 27 semanas e a segunda dose do estudo por volta de 30 semanas - gestantes do grupo da 2ª.dose corticóide tiveram o parto 8 dias após a dose - gestantes do grupo placebo tiveram parto 11 dias após a dose

18. Função pulmonar - medida por volta de 22 horas de vida no grupo em que foi feito corticóide - medida por volta de 21 horas de vida no grupo placebo

22. Comentários • Grupo que recebeu corticóide de resgate: aumento de 20% da complacência pulmonar • IG < ou= 34 semanas: aumento de 30% da complacência pulmonar • complacência pulmonar menor necessidade de oxigênio e menor tendência a SDR

23. Limitações • Difícil prever um parto pré-termo dificulta a aplicação da dose completa de resgate de corticóide(pelo menos 24h antes do parto) • Estudos maiores são necessários para demonstrar outros desfechos clínicos • Partos ocorreram com IG de cerca de 32sem, por isso o estudo não pode ser generalizado RN nascidos com menos de 28 semanas

24. Controle de Vieses • Fatores maternos e do parto podem promover a liberação de corticóide endógeno e influenciar na maturação pulmonar do pré-termo, mas essa interferência foi minimizada com a randomização do estudo • Fatores de confundimento foram controlados: idade gestacional, múltiplas gestações, tabagismo materno e diabetes gestacional • Duplo-cego

25. Achados compatíveis com a literatura • O uso de CA em RN pré-termo com nascimento em até 01 semana, está relacionado a aumento da complacência pulmonar(CP) e capacidade pulmonar funcional(CPF) em até 50% • Sistema enzimático responsável pela produção de surfactante pode ser repetidamente induzido, apesar de tratamento anterior com corticoesteróide

26. Efeitos adversos do uso de CA • Wapner at al: estudo de coorte, demonstrou diferença significativa entre o grupo que utilizou corticosteróide semanalmente, necessitando de menos surfactante e menos ventilação mecânica, particularmente em RN pré-termo com menos 32 semanas. Não houve diferença significativa do peso e perímetro cefálico ao nascer. No entanto, os RN que receberam mais de 04 doses de corticoesteróides apresentaram menor peso aos nascer.

27. 02 estudos que utilizaram doses menores de betametasona depois da 1ª dose de corticoesteróides apresentaram resultados conflitantes. • Murphy at al: estudo com amostra de 1858 pacientes randomizadas em grupo de uso de corticosteróide a cada 14 dias e placebo, documentou diminuição significante do peso, comprimento e perímetro cefálico ao nascer dos RN submetidos a doses repetidas de corticoesteróides

28. Garite et al: estudo com 437 pacientes, distribuídas em um grupo com uso de uma única dose de resgate de corticoestróide e um grupo placebo. O estudo demonstrou redução do uso de surfactante, ventilação mecânica e SDR nos RN com menos de 34 semanas que utilizaram a dose de resgate de corticóide. Não observaram diferenças significativas do peso e perímetro cefálico ao nascimento entre os dois grupos

29. Metanálise recente: desenvolvimento neurológico e crescimento em RN pré-termo com IG 24-36semanas, randomizados em grupo com uso de corticóide semanalmente e placebo. Os resultados não mostraram atraso no crescimento e desenvolvimento. • 01 estudo demonstrou uma tendência não significativa para aumento dos casos de paralisia cerebral no grupo que utilizou dose de resgate de corticóide

30. Estudos levantam questões sobre a relação entre doses maiores de corticóides e maior risco de efeitos colaterais • Embora seja difícil definir a duração da ação de uma única dose de resgate de corticóide, estudos indicam que essa ação diminui em 7-14 dias • Estudos in vitro com pulmão humano mostram que os efeitos bioquímicos do corticóide diminuem após 07 dias, entretanto, os efeitos estruturais persistem

31. Hipótese : a menor complacência pulmonar apresentada pelos RN do grupo placebo refletem a dissipação do efeito benéfico do CA sobre a produção de surfactante • Capacidade residual funcional aumentou ligeiramente no grupo que recebeu CA de resgate, sugerindo que as mudanças estruturais pelo uso de CA permanecem por mais tempo

32. Conclusão • RN randomizados para o resgate: melhora da complacência pulmonar e melhora dos parâmetros pulmonares clínicos • Dose de resgate de CO feita até 14 dias antes do parto diminui a morbidade pulmonar • Novo estudo deve ser feito, com uma amostra maior, analisando os riscos e benefícios do uso de dose de resgate de CA, incluindo os efeitos pulmonares a longo prazo e influência no crescimento e desenvolvimento dessas crianças

33. Abstract:

34. Referências:

38. Consultem:Dr. Paulo R. Margotto AVALIAÇÃO DO IMPACTO DA CORTICOTERAPIA PRÉ-NATAL NOS RECÉM-NASCIDOS PRÉ-TERMOS Paulo R. Margotto, Marta D.R. Moura, Juliana T. M. Alves, Roberta T. Tallarico, Danielli F. Pereira RESUMO • Objetivo: descrever a frequência do uso do corticosteróide pré-natal e a avaliação da evolução dos recém-nascidos, comparando os desfechos com o tipo de corticosteróide usado. • Métodos: estudo observacional prospectivo do tipo coorte com neonatos entre 26 e 34 semanas da Maternidade-Escola do Hospital Regional da Asa Sul/DF nascidos entre agosto de 2007 e julho de 2008. As variáveis estudadas (Apgar, doença da membrana hialina, enterocolite necrosante, pneumotórax, uso de surfactante exógeno, ventilação mecânica, sepse, uso do ibuprofeno, hemorrragia intraventricular, displasia broncopulmonar e óbito) foram coletadas a partir de ficha protocolo preenchidas através de entrevistas com as mães enquanto internadas e dos prontuários médicos disponíveis na UTI Neonatal. Os RN com malformações congênitas e aqueles cujas mães receberam corticosteróides por outros motivos que não a promoção da maturação fetal, foram excluídos. A análise dos dados foi realizada através do programa SPSS versão 16 para o Windows, sendo usado o teste qui-quadrado, t-Student, razão de risco com intervalo de confiança e regressão logística múltipla. O nível de significância considerado foi de 5%. • Resultados: na coorte estudada, 187 mães conceberam 219 recém-nascidos, das quais 50,3% receberam corticosteróide. As gestantes não tratadas tiveram significativamente mais hipertensão. Os recém-nascidos expostos a corticoterapia pré-natal apresentaram significativamente melhores condições ao nascer, menos doença da membrana hialina, sepse, hemorragia intraventricular e menor necessidade do uso de ibuprofeno para o fechamento do canal arterial. Não foram observadas diferenças significativas quanto à ocorrência de displasia broncopulmonar, pneumotórax, enterocolite necrosante, uso da ventilação mecânica, uso de surfactante exógeno e morte hospitalar. No modelo de regressão logística o corticosteróide pré-natal manteve-se de forma independente quanto ao efeito protetor para melhores condições de nascimento e para a ocorrência da sepse. A betametasona mostrou-se mais eficiente na redução da doença da membrana hialina. • Conclusão: os recém-nascidos submetidos à corticoterapia pré-natal, tanto à betametasona como à dexametasona, apresentaram melhores condições ao nascer e evoluíram com menor morbidade. O uso do corticosteróide pré-natal constitui importante intervenção na medicina perinatal para os fetos destinados a nascer prematuros. • Palavras chaves: corticosteróide pré-natal, recém-nascido pré-termo, hemorragia intraventricular, doença da membrana hialina, sepse

39. Evaluation of the impact of prenatal therapy with corticosteroids in newborn preterm Paulo R. Margotto, Marta D.R. Moura, Juliana T. M. Alves, Roberta T. Tallarico, Danielli F. Pereira SUMMARY: • Objectives: Describe the frequency of prenatal corticosteroids use and evaluate the newborns development, comparing the outcome with the type of corticosteroids used. • Methods: Cohort-type prospective observational study with neonates between 26 and 34 weeks of the Maternity School of the Hospital Regional da Asa Sul/DF, born between August 2007 and July 2008. The variables studied (Apgar, hyaline membrane disease, necrotizing enterocolitis, pneumothorax, exogenous surfactant use, mechanical ventilation, sepsis, need ibuprofen use, intraventricular hemorrhage, bronchopulmonary dysplasia and death) were withdrawn from the protocol form filled in after interviewing the mothers while they were in hospital and from the medical records available at the Neonatal ICU. The data analysis was accomplished by a SPSS software version 16 for Windows as well as the chi-squared test, t-student test, Mann-Whitney, confidence interval relative risk and multiple logistic regression. The significance interval was set at 5%. • Results: in the cohort studied, 187 mothers gave birth to 219 newborns, from which 50,3% received corticosteroids. The pregnant women who were not treated showed significantly more hypertension. The newborns exposed to prenatal corticosteroids presented significantly better conditions at birth and a decrease on hyaline membrane disease, sepsis, intraventricular hemorrhage and decreased need of ibuprofen for the closing of the ductus arteriosus patent. There were no significant differences in the occurrence of bronchopulmonary dysplasia, pneumothorax, necrotizing enterocolitis, mechanical ventilation, use of exogenous surfactant and death in hospital. In the model of logistic regression, the prenatal corticosteroids therapy was kept independently of its protective effect for better conditions at birth and sepsis. The betametasone showed more efficiency in reducing the hyaline membrane disease. • Conclusion: The newborns undergone to prenatal corticosteroids therapy, whether with betamethasone or dexamethasone, showed better conditions at birth and developed with less morbidity. The use of prenatal corticosteroids constitutes an important intervention in the perinatal medicine for fetuses destined to premature births. • Key words: antenatal corticosteroid, preterm newborn, intraventricular hemorrhage, hyaline membrane disease, sepsis.