Alföldi Sándor dr. Szent Imre Kórház, Kardiometabolikus Centrum

1. A metabolikus szindróma hypertoniájának korszerű kezelése: fókuszban az anyagcsere-semleges kombinációs kezelés Alföldi Sándor dr. Szent Imre Kórház, Kardiometabolikus Centrum Pest-megyei Orvosnapok 2009

2. Klasszikus és újabb rizikó faktorok • Klasszikus rizikófaktorok hiányoznak: • CHD betegek 20%-ában, • a korai esetek 80%-ában (Braunwald, ESC Congress 2004)

3. A koszorúérbetegség fő rizikó tényezői Klasszikus Újabb Grundy SM, et al. Circulation. 1998; Grundy SM. Circulation. 1999 Braunwald E. N Engl J Med. 1997; Grundy SM, et al. J Am Coll Cardiol. 1999

4. A metabolikus szindróma új kritériumai: IDF/NCEP-ATP 2005 • Abdominális obesitas • haskörfogat / (BMI helyett) • nő > 88/80 cm • ffi > 102/94 cm • Hypertriglyceridaemia • szérum triglicerid >= 1,7 mM/L • Csökkent HDL-koleszterin szint • ffi <1,0/0.9 mM/L • nő <1,3/1.1 mM/L • Hypertonia • RR>= 130/85 Hgmm (nondipping) • Glükóz anyagcserezavar • Plazma glükóz 5,6-7,0 mM/L (vagy OGTT 120 min 7,8-11,1 mM/L) Dx = OBESITAS+>=2 kritérium/bármelyik 3 az 5-ből IDF Global Consensus Statement, 2005 /NCEP-ATP 2005

5. Inzulin rezisztencia Metabolikusszindróma: Az inzulin rezisztenciával összefüggő olyan reverzibilis rizikófaktorok halmozódása, amelyek fokozzák a CVD és a 2-es típusú diabetes kockázatát Abdominalisobesitas Öröklődés Hyper-tonia Hypertri-glyceridemia Alacsony HDL-C Small,dense LDL Hyper-insulinemia Prae-diabetes hsCRP>2 Mikroalbuminuria Hyperuricaemia Oxidatív stressz Endotheldysfunctio Atherosclerosis

6. Metabolikus szindróma a magyarországi hypertoniás betegek között (IDF), MHT Hypertonia Regiszter 2005

7. Increasing number of metabolic risk factors predicts the number of cardiovascular (CV) events in individuals with hypertension Schillaci et al, J Am Coll Cardiol 2004;43:1817–1822.

8. Relative risks of different cardiovascular disease outcomesassociated with the metabolic syndrome 21 prospective studies N = 78 000 Males: 1.5 Females: 2.0 Galassi et al: Amer J Med 2006; 119: 812-819

9. Factors of globalcardiometabolicrisk Després and Lemieux: Nature 2006; 441: 881-87

10. Az antihipertenzív szerek metabolikus hatása

11. Antihipertenzív kezelés és inzulin szenzitivitás Szel. béta-blokkolók/Átlag Diuretikumok/Átlag ACEi /Átlag Kalciumantagonisták/Átlag AT1 rec. Blokkolók/Átlag Centrális antiadrenerg szerek Alpha1-blokkolók/Átlag -30 -20 -10 0 10 20 30 % -os változás a kiinduláshoz Lithell H, 2002

12. Új diabetes és az antihipertenzív szerek 143 153 hypertoniás beteg, 22 antihipertenzív tanulmány metaanalízise Elliott et al, Lancet 2007; 369: 201–07

13. DIURETIKUMOK (DIU)

14. A diuretikumok és a glykaemia • hypokalaemia révén gátolhatják a pancreas inzulin szekrécióját • RAS aktivációval és a vázizmok vasoconstrictiójával fokozzák az inzulin rezisztenciát • e hatásaik dózisfüggőek

15. Diuretikumok és a lipidek • Dózisfüggően fokozzák: • az össz- és az LDL-koleszterint (≤10%) • a triglicerid szintet (5-15%-kal) (Kasiske et al,Ann Intern Med 1995;122:133–141, Maitland-van der Zee, Journal of Human Hypertension (2001) 15, 701–705)

16. Diuretikumok és a húgysav /fibrinogén szint • Fokozhatják a szérum húgysav és fibrinogén szintet, és ez mérsékli a cardiovascularis protektív hatásukat(SHEP investigators, Arch Intern Med 1998;158:741±751, Papdakis, Clin Appl Thromb, Hemost, 2005;11: 139-46).

17. Újkeletű 2-es típ. diabetes tiazid diuretikumokkal RRI ALLHAT (ACEi, CCB, vs DIU) + 34/13% ANBP2 (ACEi vs. DIU) + 31% SCOPE (ARB vs. DIU) +20% (NS) INSIGHT (CCB vs DIU nagy) + 24% INVEST (CCB+ACEi vs DIU kis+BBL) + 29%

18. Nem minden diureticum egyforma: indapamid

19. Glükóz anyagcserére semleges diabéteszes hipertóniásokban is Se. glucose HbA1 220 200 180 160 140 120 12 11 10 9 8 7 6 NS mg/100mL % NS NS 0 8 16 24 0 8 16 24 hetek hetek 2 órás postprandialis se. glucose Éhomi se. glucose HbA1c Raggi U, Palumbo P, Moro B, et al. Hypertension. 1985;7:157-160. Weidman et al, Drug Safety, 24:1155-1165; 2001

20. Lipidekre semleges Indapamid SR 1.5 mg/nap Alacsony dózisú diuretikum (HCTZ < 25 mg/d) Nagy dózisú diuretikum (HCTZ 50 mg/d) ** 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 ** Az alapértéktől való eltérés (%) * * P <0.05 **P <0.01 n=1547 beteg * NS NS össz. koleszterin trigliceridek Weidman et al, Drug Safety, 24:1155-1165; 2001 .

21. Balkamra hipertrófia csökkentése 158 160 150 140 130 120 110 100 - 13.3%* 137 LVMI csökkenés(g/m2) n=197 beteg * P <0.001 P=0.013 Kiindulás 6 hónap Gosse et al, J Hypertens, 18:1465-1475; 2000.

22. NESTOR: Indapamid hatása a microalbuminuriára diabeteses nephropathiában N=569 12 hó 8 * * Indapamid 1.5 mg 6 6,17 Enalapril 10 mg 6,16 ** * p<0,01 ** p=0,012 (ekv. teszt) A/C (mg/mmol) 4 4,03 3,74 2 0 Kezelés előtt Kezelés után NESTOR Study, J Hypertens 22: 1613-22, 2004

23. BÉTA BLOKKOLÓK (BBL)

24. A béta-blokkolók metabolikus hatásai • PTF↓ → reflexes perifériás vasoconstrictio → • vázizomzat mikrocirkulációja romlik → inzulin rezisztencia • máj glükóz felvétele↓ → hyperglykaemia • Testsúly↑ (β-receptorfüggő lipogenezis) • Pancreas: glükóz stimulálta inzulin szekréciója (β2)↓ → hyperglykaemia • A lipoprotein lipáz gátlása → triglicerid ↑ (20-30%)

25. ARIC Study: Newly developeddiabetes mellitus in 12,550 patients. Effects of BBL New DM/ 1000 pts years 73,5 BBL vs no treatment in HTN RRR=+28% 40 p<0.05 35 30 25 HTN 20 15 10 5 0 No Th BBL ARIC Study, Gress et al.: NEJM, 2000; 342:905-12.

26. Carvedilol Nebivolol Pindolol Metoprolol Atenolol Propranolol Béta-blokkolókhatásaazinzulin szenzitivitásra -40 -30 -20 -10 0 10 20 Százalékos változás (%) Mod. Jacob S et al. Am J Hypertens 1998

27. GEMINI Study Metoprolol Carvedilol

29. Nebivolol vs metoprolol hatása az IR-ra hypertoniában N=72 6 hó Turgay et al, J Hypertens, 2006; 24: 591–596

30. Kalcium-antagonisták

31. Az új 2-es típusú diabetes kockázata: kalcium-antagonisták vs RAS blokkolók

32. RAS-GÁTLÓK (ACEi, ARB)

33. ACE-gátlók/ARB-k hatásai az inzulin szenzitivitásra • Haemodinamikai hatások: javítják a vázizomzat és a pancreas B sejtjeinek vérellátását: • Fokozzák az inzulin felszabadulást • Fokozzák a glükóz felvételt • Jelátvitel: fokozzák a glucose transporter-4 protein expresszióját a vázizomban • Adipokinek: fokozzák az adiponectin és leptin hormon szintjét, ezzel az inzulin szenzitivitást • Bradykinin: • fokozza az insulin jelátvitelt (IRS-1 a vázizomzatban • fokozza az NO szintet, ami javítja a glükóz transzportot és felvételt

34. Az új 2-es típ. diabetes ACE-inhibitor kezelés esetén RRR CAPPP (capto vs. BBL+DIU) - 30% HOPE (rami vs. plac.) - 33% ALLHAT (lisino/amlo, vs DIU) - 34/13% ANBP2 (enala vs. DIU) - 31% PEACE (trandola vs. plac) - 17% ASCOT (peri+CCB vs BBL+DIU) - 32% CHARM Added (ACEi +ARB) vs.plac. - 40%

35. Az új 2-es típusú diabetes kockázata ARB kezelés során RRR LIFE (ARB vs. BBL) - 25 % SCOPE (ARB vs. DIU) - 20% VALUE (ARB vs CCB) - 23% • ALPINE (ARB+CCB vs DIU+BBL) - 88% CHARM (ARB vs. plac) - 22% TRANSCEND (ARB vs. plac) -15% (NS) PROFESS (ARB vs. plac) -18% (NS) CHARM Added (ARB+ACEi) vs.plac. - 40%

36. A RAS-gátló-CA kombináció jelentőségemetabolikus szindrómában

37. ASCOT New-onset diabetes mellitus % 10.0 Atenolol  thiazide (No. of events = 799) 8.0 RRI + 30 % 6.0 Amlodipine  perindopril (No. of events = 567) 4.0 HR = 0.70 (0.63­0.78) p < 0.0001 2.0 0.0 Years 0.0 3.0 4.0 5.0 1.0 2.0 Number at risk Amlodipine  perindopril 9639 9383 9165 8966 8726 7618 Atenolol  thiazide9618 9295 9014 8735 8455 7319

38. STAR: Development of new-onset diabetes* More than two times as many patients in the losartan/HCTZ group developed new-onset diabetes than in the verapamil SR/trandolapril group* N=240 IGT+hypertension P=0.002 P=0.048 30 P=0.007 25/94 20/83 25 20/93 20 Verapamil SR/trandolapril 10/72 15 % of patients Losartan/HCTZ 10/91 10 6/86 5 0 Week 12 Week 52 End ofstudy** New-onset diabetes T/V 11.0% vs. L/H 24% P = 0.002 Bakris GL et.al. Diabetes Care 2006;29:2592-2597 .

39. CV mortality % 3.5 Atenolol  thiazide (No. of events 342) 3.0 2.5 2.0 Amlodipine  perindopril (No. of events 263) 1.5 1.0 HR = 0.76 (0.65­0.90) p = 0.0010 0.5 0.0 Years 3.0 4.0 5.0 2.0 1.0 0.0 Number at risk Amlodipine  perindopril 9639 9544 9441 9322 9167 8078 Atenolol  thiazide 9618 9532 9415 9261 9085 7975

40. Fatal and non-fatal stroke % 5.0 Atenolol  thiazide (No. of events 422) 4.0 3.0 Amlodipine  perindopril (No. of events 327) 2.0 RRR: 23 % HR = 0.77 (0.66­0.89) p = 0.0003 1.0 0.0 Years 3.0 1.0 2.0 0.0 4.0 5.0 Number at risk Amlodipine  perindopril 9639 9483 9331 9156 8972 7863 Atenolol  thiazide 9618 9461 9274 9059 8843 7720

41. 20% RR csökkenés ACCOMPLISH: Az elsődleges végpont Kaplan Meier görbéje ACEI / HCTZ n=650 HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) n=526 CCB / ACEI Kumulatív esemény ráta p = 0 .0 0 0 2 A CV morbiditás/mortalitás első eseményéig eltelt idő (napok)

42. ACCOMPLISH: Primerés szekunder végpontok Risk Ratio(95%) Composite CV mortality/morbidity Primary revascularization Hard CV endpoint(CVD, MI, stroke) All cause mortality 0.80 (0.72–0.90) 0.79 (0.68–0.92) 0.80 (0.68–0.94) 0.90 (0.75–1.08) Favors CCB / ACEI Favors ACEI / HCTZ 2.0 0.5 1.0

43. A perindopril-indapamid fix kombináció jelentőségemetabolikus szindrómában

44. ADVANCE: a vérnyomás-csökkentés és intenzív vércukor-kontroll hatása (randomizált, prospektív vizsgálat2-es típusú cukorbetegek [n=11.140] bevonásával Az ACE-gátló perindopril és a diuretikum indapamid fix kombinációjának hatása a nagy cardiovascularis események alakulására

45. Vérnyomás-csökkenés 165 Placebo Perindopril-Indapamid 155 145 – 137 Hgmm Systolés 145 135 Δ5.6 Hgmm (95% CI 5.2-6.0); p<0.0001 125 Átlagvérnyomás (Hgmm) 115 105 95 81 – 78 Hgmm 85 Diastolés 75 Δ 2.2 Hgmm (95% CI 2.0-2.4); p<0.0001 65 R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Utánkövetés (Hónap)

46. Kombinált primer végpontNagy macro- vagy microvascularis történés 20 Placebo Perindopril-Indapamid kumulatív incidencia (%) 10 Relatív kockázatcsökkenés 9%: 95% CI: 0 - 17% p=0.041 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Utánkövetés (hónap)

47. Placebo Perindopril-Indapamid Összmortalitás 10 5 Kumulatív incidencia (%) Relatív kockázatcsökkentés 14%: 95% CI 2-25% p=0.025 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Utánkövetés (Hónap)

48. ADVANCE: CV események A perinopril-indapamid kezelés 2-es típusú cukorbetegek esetén: • 18% -kal csökken a CV halálozás • 9% -kal csökken a nagy vaszkuláris események száma • 14% -kal csökken a koronáriaesemények száma A jótékony hatás egyaránt megmutatkozott minden alcsoportban.

49. Renalis események Eseményszám Per-Ind Placebo Előny Előny Relatív kockázat- csökkenés (95% CI) (n=5,569) (n=5,571) Per-Ind Placebo Összes renalis esemény 1243 1500 21% (15 - 27)* 18% (-1 - 32) Új vagy romló nephropathia 181 216 Új microalbuminuria 1094 1317 21% (14 - 27) 2.0 0.5 1.0 Hazard ratio *2P=<0.01

50. (LIFE) (HYVET ADVANCE) (ACCOMPLISH) (STAR)