670 likes | 846 Views
SZERZETT THROMBOPHILIÁK: ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA. Dr. Gadó Klára Dr.Domján Gyula. Szent Rókus Kórház, Budapest. ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA. „autoimmun thrombophilia” Vénás és artériás thrombosis kialakulása Terhességi komplikációk Antifoszfolipid antitestek jelenléte.
E N D
SZERZETT THROMBOPHILIÁK: ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA Dr. Gadó Klára Dr.Domján Gyula Szent Rókus Kórház, Budapest
ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA • „autoimmun thrombophilia” • Vénás és artériás thrombosis kialakulása • Terhességi komplikációk • Antifoszfolipid antitestek jelenléte
Laboratóriumi kritérium • Antifoszfolipid antitestek jelenléte(legalább 1) • + • Klinikai tünetek(legalább 1)
TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS • Első beteg: pozitív szifilisz teszt, infekció nélkül. • 1952: két SLE-s betegen thrombosis. • 1957. habituális vetélés és egy szérum faktor (LA) kapcsolata. • 1965: Sneddon: generalizált livedo racemosa, ischaemiás cerebrovascularis tünetek, bőrbiopsia:kiserek gyulladásos elváltozása, endothel proliferáció • 1983: Dr. Graham Hughes: antifoszfolipid antitestek és az artériás/vénás thrombosisok közti kapcsolat leírása
“There are two major ‘new’ diseases of the late twentieth century –Aids and Hughes Syndrome”…. Dr. Vilardell, Barcelona. • 1984 Dr Graham Hughes London
ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA (Hughes szindróma) • Sapporo-i kritériumok:1990-es évek végén, 7th international meeting • Ismétlődő vénás és artériás thrombosisok • Habituális vetélés • Neurológiai eltérések • Antifoszfolipid antitestek jelenléte (LA, ACA, B2-glycoprotein, protein C, S, ATIII, prothrombin, annexin ellenes at-ek) • Gyakori: livedo reticularis
Epidemiológia • Klinikum • Antifoszfolipid antitestek • Patomechanizmus • Labor diagnosztika • Kezelés • Összefoglalás • Illusztráció
Thrombosis rizikó növekedése aPL esetén:5-10 x • Egészséges populációban aPL antitest előfordulása:1-5%. • Korral nő • SLE-ben 50% • APS: prevalencia: 2-4 % • 50 % primer APS, 10 %-ban későbbiek során SLE • SLE: 30 % APS
aPL jelenléte esetén: • Habituális vetélés gyakorisága 16 % • Habituális vetélők 20 %-ban aPL poz • 24% thrombosis a terhesség és a post-partum alatt. • A kezeletlen APS-ben a vetélés gyakorisága 90 % felett. • Kezelés hatására 25 %-ra csökkenthető!
Genetikai hajlam • Családi halmozódás: • APS betegek rokonaiban gyakoribb aPL antitest: 33%-os incidencia • HLA asszociáció:ACA előfordulása gyakoribb • HLA-DR4, -DR7, -DRw53 and -DQB1*0302esetén • b2GPI gén Valine/Leucine247 polymorfizmusa
Epidemiológia • Klinikum • Antifoszfolipid antitestek • Patomechanizmus • Labor diagnosztika • Kezelés • Összefoglalás • Illusztráció
KLINIKAI TÜNETEK • Artériás és vénás thrombosisok • Stroke (lehet embolizáció következménye is) • AMI • MVT, tüdőembólia • Ulcus cruris • AV-i gangraena • Ritkább előfordulású thrombosisok: Budd-Chiari, pilethrombosis, FV-i thrombosis • Szívbillentyű betegségek • Artériás embolizáció
KLINIKAI TÜNETEK • Szülészeti-nőgyógyászati események: • Habituális vetélés, • koraszülés, • halvaszülés, • Súlyos preeclampsia a 34. hét előtt • Fejlődésben elmaradt magzat
KLINIKAI TÜNETEK • Livedo reticularis • 11-22 %
EGYÉB JELLEGZETESSÉGEK • Thrombocytopenia 40-50 % • Haemolyticus anaemia 14-23 %
KILINKAI TÍPUSOK • Primer • Secunder (leggyakrabban SLE-hez társul)
SECUNDER APSELŐFORDULÁS • SLE • Gyógyszer-indukálta SLE • Periarteritis nodosa • CAH • Cirrhosis hepatis (alkoholos) • Myeloproliferatív betegségek • Malignus lymphomák • Fertőző betegségek (malária, hepatitis A, HIV, TBC)
SZEMÉSZETI VONATKOZÁSOK • Amaurosis fugax • Arteria centralis retinae occlusio • Acut ischaemiás n. opticus laesio • Vena centralis retinae thrombosis
Neurológiai manifesztációk I. • stroke • Krónikus fejfájás • Epilepszia • Demencia, kognitív diszfunkció • Demielinizáció • Migrén • Chorea, ballizmus • Pszichiátriai kórképek (depresszió) • Mielitis tranzverza, n. opticus neuropátia (Devic szindróma)
Cerebrovaszkuláris kórképek, strokeLeggyakoribb neurológiai manifesztáció (50%) 45 éves kor alatti stroke betegek 20 %-a APS TIA Iszkémiás enkefalopátia Neurológiai manifesztációk
Mikor vizsgáljuk aPL antitestek jelenlétét? • Nőgyógyászati indikációk: • Ismeretlen okú koraszülés, halvaszülés • ismétlődő (min. 3) vetélés) • Súlyos preeclampsia 34. hét előtt • Súlyos fejlődésben való elmaradás • Nem-nőgyógyászati indikációk: • Vénás és artériás thrombosis (trauma nélkül) • 50 évnél fiatalabb stroke-os beteg • Autoimmun thrombocytopenia • TIA
KATASZRTÓFÁLIS APS • Acut kezdet • Egyidejűleg sok eret (és szervet) érintő thrombosis kialakulása • Legalább 3 különböző szerv érintettsége • Általában kiserekérintettek több szervben • Szervérintettségek gyakorisága: • Vese 78 % • Tüdő 66 % • CNS 56 % • Szív 50 %
KATASZRTÓFÁLIS APS • Precipitáló tényezők: • Infekció • Sebészeti beavatkozás • Anticoaguláció felfüggesztése • Orális fogamzásgátlók • 50 %-os mortalitás • DIC 25 %-ban • ARDS • Veseelégtelenség, malignus hypertonia • infarktusok kialakulása, sokszervi elégtelenség • A kialakuló thrombosis önmagát felerősítő folyamattá válik „thrombotic storm” • Agresszív kezelésre van szükség
Epidemiológia • Klinikum • Antifoszfolipid antitestek • Patomechanizmus • Labor diagnosztika • Kezelés • Összefoglalás • Illusztráció
Megtévesztő elnevezés, mert • Nem foszfolipidekhez kötődnek, hanem: • A negatív töltésű PL-hez kötődő proteinekhez
foszfolipidek • cardiolipin, • foszfatidil-glycerin, • foszfatidil-inozitol, • foszfatidil-szerin, • foszfatidil-kolin • A véralvadás fontos elemei • Előfordulás:endothel sejtekenthrombocytákbanneuronokban
Antigénként szereplő proteinek: • B2-glycoprotein I • Protein C, • protein S, • ATIII, • prothrombin • Annexin
Az aPL-ek hatása • In vitro: gátolja az alvadást • In vivo: thrombosis hajlamot fokozza
aPL FELFEDEZÉSÉNEKTÖRTÉNETE • 1906: syphilisben cardiolipin ellenes komplement kötő antitest • Cardiolipin: marha szív mitochondrialis PL • SLE-ben gyakori a VDRL pozitivitás, syphilis serológiai, vagy klinikai jele nélkül. • (álpozitív VDRL) • 1990: SLE-ben b2-glycoprotein I jelenléte szükséges a cardiolipin-ellenes antitest kapcsolódásához. • b2-glycoprotein I: PL-kötő fehérje
2-GLYCOPROTEIN I • Az aPL antitestek legfontosabb antigénje • 50 kDa plazmafehérje • Szerep: • antitest neg. töltésű foszfolipid felületen történő kötődését segíti • Eltakarítja a keringésből az apoptotikus „szemetet”, a koagulációs folyamatban vesz részt
AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK • IgG, IgA, vagy IgM típusúak • Heterogén csoport • Felosztás alapvetően kimutatási módszerein alapul: • lupus anticoaguláns (LA) • Cardiolipin-ellenes antitest (ACA),
LUPUS ANTICOAGULÁNS • LA antitestek felfedezése: • PL igényes koagulációs tesztek megnyúlása • Jelenlétük specifikusabb APS-re • Alvadási faktorok ellen irányul • Legnagyobb thrombosis rizikót okozó aPL
ANTICARDIOLIPIN ANTITEST (ACA) • Jelenlétük kevésbé specifikus, de sokkal szenzitívebb • Kimutatásuk ELISA-val • Direkt, vagy B2-glycoproteinen keresztül kapcsolódnak a cardiolipinhez • IgG ACA szenzitívebb, és leginkább thrombogén • Magas titernek van klinikai jelentősége
Epidemiológia • Klinikum • Antifoszfolipid antitestek • Patomechanizmus • Labor diagnosztika • Kezelés • Összefoglalás • Illusztráció
Az APS autoimmun jelenség • A szervezet antitesteket termel, • Az antitestek olyan molekulákat ismernek fel, melyeknek az alvadásban van szerepük • A thrombosis kialakulásának pontos mechanizmusa még nem ismert
endotél struktúrákkal reagálnak:poinflammációs és prokoaguláns mediátor termelés nő • thrombocyta PL-kel reagálnak:thrombocyta aggregáció aktivációját idézi elő • Komplement aktiváció szabályozási zavarát okozzák • trophoblastok foszfatidil-szerin struktúrájával reagálva a placenta működést zavarják meg • Protein C, Protein S, prothrombin ellen termelődő antitestek • LDL-ellenes antitestek,mely atherosclerosis, és AMI-ra predisponál
aPL direkt hatása az agyi struktúrákra • aPL keresztreagálnak az agyi struktúrákkal chorea • aPL okozta idegvégződés depolarizáció epilepszia (IgG ACA)
Epidemiológia • Klinikum • Antifoszfolipid antitestek • Patomechanizmus • Labor diagnosztika • Kezelés • Összefoglalás • Illusztráció
Probléma: • Sokféle antitest • Labor vizsgálatok standardizálásának nehézségei
ACA: • Meghatározás ELISA-val • szemikvantitatíve értékeljük: alacsony, közepes, magas pozitivitás.
Lupus antikoaguláns • az alvadási tesztek paradox megnyúlását észleljük:aPTI, kaolin-alvadási teszt, DRVTT • LA jelenlétének igazolása (elkülönítés az alvadási faktor hiánytól:konfirmációs vizsgálatthrombocyta szegény plazmát összekeverjük a beteg plazmával:Ha LA van jelen, a megnyúlt alvadási idő nem korrigálódik
Mikor vizsgáljuk aPL antitestek jelenlétét? • Nőgyógyászati indikációk: • Ismeretlen okú koraszülés, halvaszülés • ismétlődő (min. 3) vetélés) • Súlyos preeclampsia 34. hét előtt • Súlyos fejlődésben való elmaradás • Nem-nőgyógyászati indikációk: • Vénás és artériás thrombosis (trauma nélkül) • 50 évnél fiatalabb stroke-os beteg • Autoimmun thrombocytopenia • TIA
Diagnosztikus kritériumok • LA antitestek jelenléte nagy mennyiségben, • legalább két alkalommal, • 6 hetes időközönként • Vagy: • ACA (IgG, ELISA) • Legalább két alkalommal • 6 hetes időközönként • Thrombocytopenia • ANA, anti-DNS • Klinikum !
DIAGNÓZIS • Képalkotó eljárások: • CT, MRI • Angiográfia • echocardiográfia
Epidemiológia • Klinikum • Antifoszfolipid antitestek • Patomechanizmus • Labor diagnosztika • Kezelés • Összefoglalás • Illusztráció
PROFILAXIS • Bertolaccini, Lupus 2006, 15:172. • Kis dózisú ASA adható: Közepes/magas titerű ACA LA jelenléte esetén • Kis dózisú ASA + LMWH profilaxis + thrombosis rizikó (sebészeti beavatkozás, utazás, terhesség) • Rizkófaktorok eliminációjadohányzás, fogamzás gátlók, magas vérnyomás, hyperlipidaemia
Nőgyógyászati szövődmények kezelése • APS + terhesség: • Sc. nem-frakcionált heparin, vagy LMWH + kis dózisú ASA a szülésig, majd 6 hétig postpartum • Kumarin, warfarin kontraindikált (1. és 3. trimeszterben) • Cytostatikum kontraindikált • IVIG • Corticosteroid:hatásossága nem bizonyított, viszont az anyai morbiditást és a koraszülés gyakoriságát növeli. SLE-hez társult APS esetén adandó. • Splenectomiaszteroid refrakter esetben a 2. trimeszterben, vagy sectio c. során • Sec. APS: mindig az anya szempontja az elsődleges • szoptatás alatt: heparin és kumarin is adható .
Nagy jelentősége van a hatékony kezelés szempontjából: • a beteg együttműködési szándéka, • individuális mérlegelés • a rizikó faktorok számát, • típusát, • a gesztációs időt, • a beteg compliance-ét figyelembe véve. • Prekoncepcionális gondozás jelentősége • Tartós heparin adás esetén osteoporosis profilaxis • Szoros megfigyelés, trombózis tünetek keresése