Биомаркеры: прогностическое и диагностическое значение персонализированной диетотерапии.

1. Биомаркеры: прогностическое и диагностическое значение персонализированной диетотерапии. д.м.н., проф. Сенцова Т.Б. зав. лаборатории клинической биохимии, иммунологии и аллергологии Клиники ФГБУ «НИИ питания» РАМН

2. DeBusk et al. April 2005 Journal of the American Dietetic Association 105(4): 589-598 «Представим себе пациента с семейным анамнезом ранней сердечно-сосудистой смерти, который обратился к Вам за советом об изменении своего образа жизни и характера питания. Собрав у него семейный и пищевой анамнез, проведя физикальное обследование и выполнив биохимический анализ крови, Вы так же просканировали электронную карту его генома. Исходя из этой информации Вы разработали индивидуально для него рекомендации по питанию, объему физических нагрузок, приему лекарственных препаратов согласно предпочтительному для него образу жизни. Что это, научная фантастика или приоткрытая дверь в недалекое будущее?»

3. Персонализированная медицина • Интегральная медицина, которая включает разработку персонализированных средств лечения на основе геномики, тестирование на предрасположенность к болезням, профилактику, объединение диагностики с лечением и мониторинг лечения. Jain K.K. From molecular diagnostics to personalized medecine. BiolTransl Sci, 2011; 104:235-54)

4. Направления персонализированной медицины • Предсказание на основе геномных данных вероятности возникновения того или иного заболевания с последующей разработкой профилактической индивидуальной схемы (Scudellari M. Genomics contest underscores challenges of personalized medicine. Nat Med 2012; 18(3):326). • Переход от традиционной клинической к персонализированной диагностике заболевания с учетом индивидуальных показателей пациента, в т.ч. биомаркеров различной молекулярной природы. (Hoggatt J. Personalized medicine trends in molecular diagnostics:exponential growth expected in the next ten years. Mol Diagn Ther2011; 15(1):53-5). • Выбор тактики лечения, в том числе и диетотерапии, с учетом индивидуальных показателей пациентов, то есть мониторинг лечения посредством биомаркеров. (Hodgson D.R., Wellings R., Harbron C. Practical perspectives of personalized healthcare in oncology. N Biotechnol 2012; Mar 15). • Фармакологические аспекты, включающие индивидуальный подбор лекарственных средств путем сочетания геномных предсказаний и терапевтического лекарственного мониторинга (Thomson A. Why do therapeutic drug monitoring. The Pharm. Journal 2004; 273:153-155).

5. Нутригеномика “Нутригеномика описывает использование методов функциональной геномики для изучения ответа биологических систем на пищевые стимулы, что позволит лучше понять как как пищевые вещества влияют на метаболизм и гомеостаз.”Mutch D, et al. (2005) FASEB Journal 19:1602-1616. “Нутригеномика изучает эффекты нутриентов на геном, протеом и метаболом.”Ordovas J & Mooser M. (2004) Current Opinion in Lipidology 15:101-108. Нутригенетика “Нутригенетика представляет собой науку, описывающую варианты генов, связанных с различным ответом организма на прием нутриентов, и их участие в возникновении и течении болезней.”Mutch D, et al. (2005) FASEB Journal 19:1602-1616. “Нутригенетика изучает варианты генов связанных или ответственных за различный ответ организма на введение нутриентов.”Ordovas J & Mooser M. (2004) Current Opinion in Lipidology 15:101-108. Нутригеномика или Нутригенетика

6. Эмпирическая (эпидемиологическая) диетология Пищевой продукт % снижения риска • Красное вино (150 мл/сут) 32% • Рыба (114 г 4x/неделю) 14% • Черный шоколад (100 г/сут) 21% • Фрукты и овощи (400 г/сут) 21% Чеснок (2.7 г/сут)25% • Миндаль (68 г/сут) 12% 76% снижение риска ССЗ Franco et al. BMJ 329:1447-1450, 2004

7. Проблемы нутрициологии Необъяснимые с формальных позиций различия в эпидемиологии алиментарно-зависимых заболеваний Провальные результаты многолетних проспективных исследований с использованием в качестве профилактического средства витаминов и различных нутриентов, опирающиеся на неопровержимые эпидемиологические данные Неубедительные в рамках рандомизированных контролируемых исследований результаты использования микронутриентов и БАД

8. Японско-гавайская загадка World Cancer Research Fund & American Institute for Cancer Research: Food Nutrition and the Prevention of Cancer: a global perspective. 1997, pp 50.

9. Потребление кальция, полиморфизм гена VDR FokIи риск колоректального рака 3 * Потребление кальция 2.5 < 388 mg/day * 2 >388 mg/day ОШ для колоректального рака 1.5 P for trend=0.004 1 0.5 0 FF Ff ff VDR Genotype Wong et al. Carcinogenesis, 24: 1091-1095, 2003

10. Влияние кофеина на минеральную плотность костной ткани 6 N=486 (возраст 65-77) Плацебо в течение 3 лет < 300 mg кофеин > 300 mg 0 D Минеральной плотности позвонка(%) -6 -12 TT Tt tt TT Tt tt Генотип рецептора витамина D Rapuri et al. Am J Clin Nutr 2001 Nov;74(5):694-700

11. Различия в частоте рецидивов рака молочной железы (ЭР-) на фоне диеты с низким содержанием жира Diet Control HR, 95% CI p-value 28/205 59/273 0.58,0.37-0.91 0.018 30 25 N=2437 контроль диета 20 пациенты (%) 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Наблюдение(годы) Blackburn GL, Wang KA. Dietary fat reduction and breast cancer outcome: results from the Women's Intervention Nutrition Study (WINS). Am J ClinNutr. 2007 Sep;86(3):s878-81.

12. Изменение диастолического АД в ответ на диету с пищевыми волокнами в зависимости от полиморфизма гена AGT в кодоне 235 2 1 0 -1 DДиастолического АД (mm Hg) -2 нерастворимые растворимые -3 -4 -5 -6 T/T T/M M/M Hegele, et al. Nutr. Res. 17: 1229, 1997

13. Проблемы нутригеномных исследований • Дорогостоящие исследования для практического здравоохранения • Доступно только обеспеченным • В этическом отношении – «минное поле» • Сложности проведения рандомизированных клинических исследований фармакологического типа

14. Пути реализации нутригеномных исследований

15. Нутригеномика и нутригенетика Для индивидуальной диеты: Эффекты диеты на геном и метаболизм Влияние генотипа на алиментарно-зависимые заболевания Mutch, FASEB 2005

16. Результаты исследования генов в геноме человека • По данным компании «Celera», результаты которого изложены в журнале «Science» в 2001 году, общее число генов в геноме человека составляет от 26383 до 39114. • Результаты Национального института геномных исследований США во главе с Френсисом Коллинзом показали, что около 32000 генов содержится в геноме каждой клетки человека. • Около 9000 генов рассматриваются, как «гены кандидаты» в развитие различных заболеваний. • Участие 387 генов доказано.

17. Полиморфизм генов Полиморфные гены - это гены, которые представлены в популяции несколькими разновидностями - аллелями, что обусловливает разнообразие признаков внутри вида.  Однонуклеотидный полиморфизм (ОНП, англ. Single nucleotide polymorphism, SNP) - разновидность полиморфизма генов для которого характерно отличие последовательности ДНК размером в один нуклеотид в геноме представителей одного вида. По данным “The SNP Consortium LTD”в 1999 г. у человека подсчитано 3 млн. пар вариабельных нуклеотидов.

18. Распределение частот полиморфимов гена ApoE у больных с ожирением. Больные с ожирением Здоровые добровольцы е3е3е3е3 (без SNP) е2е3е3е3 (1 SNP) е3е3е4е3 (1 SNP) е2е2е3е3 (2 SNP) e2e3e4e3 (2 SNP) е2е2е4е3 (3 SNP) - p < 0.05

19. Результаты корреляционного анализа геномных, протеомных и метаболомных маркеров у больных с ожирением при генотипе e3/е3/e3/е3 гена ApoE (без SNP) CRP ЛПВП 0.76 0.57 0.82 0.92 0.83 0.76 -0.57 0.77 - Маркеры липидного обмена -0.70 - Маркеры углеводного обмена - Маркеры повреждения гепатоцитов

20. Результатыкорреляционного анализа геномных, протеомных и метаболомных маркеров у больных с ожирением при генотипе e2/е3/e3/е3 гена ApoE (1 SNP) CRP ЛПВП ИЛ-6 0.76 -0.59 0.57 0.82 0.92 0.83 0.76 - Маркеры липидного обмена -0.57 0.77 - Маркеры углеводного обмена -0.70 - Маркеры повреждения гепатоцитов - Цитокины и молекулы адзегии

21. Результатыкорреляционного анализа геномных, протеомных и метаболомных маркеров у больных с ожирением при генотипе e2/е3/e4/е3 гена ApoE (2 SNP) IL-1 alpha ЛПВП ИЛ-6 ХС Апо А1 АпоB 0.93 0.68 0.86 0.61 0.84 ТГ 0.70 0.66 0.79 - Маркеры липидного обмена - Адипокины 0.92 - Маркеры повреждения гепатоцитов - Цитокины и молекулы адзегии

22. Результатыкорреляционного анализа геномных, протеомных и метаболомных маркеров у больных с ожирением при генотипе e2/е2/e4/е3 гена ApoE (3 SNP) ЛПВП Апелин IL-1 alpha Глюкоза АпоB 0.68 0.94 0.74 -0.95 Висфатин 0.83 - Адипокины 0.80 0.73 - Маркеры липидного обмена - Маркеры углеводного обмена 0.98 - Маркеры повреждения гепатоцитов - Цитокины и молекулы адзегии

23. Результатыкорреляционного анализа геномных, протеомных и метаболомных маркеров у больных с ожирением при генотипе Ser447Ser гена LPL(без SNP) ЛПВП Апо А1 ТГ АпоB ЛПНП 0.75 0.66 0.80 0.79 0.68 ХС 0.80 - Маркеры липидного обмена - Маркеры повреждения гепатоцитов

24. Результатыкорреляционного анализа геномных, протеомных и метаболомных маркеров у больных с ожирением при генотипе Ser447Ter гена LPL(1 SNP) АСТ АЛТ Адипонектин АпоB MDA-oxLDL sICAM ТГ 0.50 -0.51 0.96 -0.50 0.96 0.62 ХС ЛПНП 0.88 Глюкоза -0.58 0.57 0.87 - Адипокины - Маркеры липидного обмена - Маркеры углеводного обмена - Маркеры повреждения гепатоцитов - Цитокины и молекулы адзегии

25. Динамика биохимических показателей метаболизма у носителей полиморфных вариантов гена ApoE, больных ожирением (М±м) в процессе диетотерапии. Генотип ммоль/л * * * * E3/E3/E3/E3 (дикий тип) * * * E2/E3/E3/E3 * * - p < 0.05 E2/E2/E3/E3 * E3/E4/E3/E3

26. Динамика биохимических показателей метаболизма у носителей полиморфных вариантов генов LPL у больных ожирением (М±м) в процессе диетотерапии. ммоль/л * Генотип * * * Ser/Ser (дикий тип) ммоль/л * - p < 0.05 * Ser/Ter

27. GENOMIC PRIORITIES IN THE BUDGET OF THE EU Million Euros

28. «Пусть пища будет твоим лекарством…»