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Dúvidas denucci@dglnet.br Arquivo Biodisponibilidade (Biosintética 2002) Site

Dúvidas denucci@dglnet.com.br Arquivo Biodisponibilidade (Biosintética 2002).ppt Site www.gdenucci.com. Definição pela Agência Americana de Medicamentos (FDA).

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Dúvidas denucci@dglnet.br Arquivo Biodisponibilidade (Biosintética 2002) Site

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Presentation Transcript

  1. Dúvidas denucci@dglnet.com.br Arquivo Biodisponibilidade (Biosintética 2002).ppt Site www.gdenucci.com

  2. Definição pela Agência Americana de Medicamentos (FDA) Biodisponibilidade - A quantidade de taxa e extensão à qual o ingrediente da droga ativa é absorvido e torna-se disponível no sítio de ação.

  3. Biodisponibilidade A fração de droga inalterada que alcança o sistema circulatório por quaisquer vias de administração • Biodisponibilidade absoluta – a via oral é comparada à endovenosa • Biodisponibilidade relativa – a via oral é comparada a uma forma padrão de dosagem por via oral

  4. A Biodisponibilidade Pode ser determinada pelas medidas de: • Concentração da droga ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos em função do tempo. • Excreção urinária da droga ativa ou metabólito(s) em função do tempo. • Qualquer efeito farmacológico agudo apropriado.

  5. Concentração de sertralina vs. tempo

  6. FEV1 aumenta de acordo com a concentração plasmática média 3.5 3.25 3 2.75 2.5 Forced Expiratory Volume in 1 Second (L) 0 2 4 6 8 10 12 Plasma Terbutaline Concentration (mg/L)

  7. Equivalência • Estudos comparativos de biodisponibilidade (bioequivalência) em humanos • Estudos comparativos de farmacodinâmica em humanos • Triagens clínicas comparativas • Testes de dissolução in vitro (em certas circunstâncias limitadas)

  8. Bioequivalência Duas formulações da mesma droga apresentam perfis de biodisponibilidade equivalentes

  9. Assunção Fundamental de Bioequivalência Quando duas drogas são equivalentes na velocidade e extensão em que o ingrediente da droga ativa ou sua porção terapêutica é absorvido e torna-se disponível em seu sítio de ação, assume-se que estas serão equivalentes terapeuticamente.

  10. Parâmetros para estabelecimento de bioequivalência • Variáveis primárias: AUC ( or AUC(0-t) ) e Cmax • Variáveis secundárias: tmax e t1/2

  11. Parâmetros farmacocinéticos 8 6 4 2 0 Concentration AUC 0-12h 0 3 6 9 12 Hours

  12. Parâmetros farmacocinéticos 8 6 4 2 0 Cmax Concentration tmax 0 3 6 9 12 Hours

  13. Produto Genérico I Um produto farmacêutico, geralmente designado para ser competitivo com o produto inovador.

  14. Produto Genérico II Geralmente fabricado sem uma licença da companhia inovadora, e comercializado após a expiração da patente ou outros direitos de exclusividade.

  15. Produto Genérico III Pode ser comercializado tanto sob o nome aprovado do não-propietário ou sob um novo nome.

  16. Produto Genérico IV Pode ser comercializado às vezes em formas de dosagem e/ou concentrações diferentes daquelas do produto inovador.

  17. Porquê Genéricos? Reduzem os custos!!

  18. Generalidades sobre Produtos Genéricos • Equivalência/bioequivalência • Competitividade • Documentação necessária para aplicação de nova droga • Seleção de produto comparativo • Reconhecimento mútuo de decisões regulatórias

  19. Análise estatística para bioequivalência • 1 - Razões da AUC e Cmax log-transformadas • AnáliseParamétrica • Análise não-paramétrica.

  20. Versão: Final (1.0) Data do Protocolo: 31 de maio de 2002. Emendas: --- Status: Aprovada Protocolo número GDN 52/02  PROTOCOLO de ESTUDO Estudo de Biodisponibilidade de uma Formulação de Pantoprazol comprimido de 40 mg da Medley S.A. Indústria Farmacêutica versus uma Formulação de Pantoprazol comprimido de 40 mg do Produto de Referência do Laboratório Byk Química e Farmacêutica Ltda - Pantozol em Voluntários Sadios de Ambos os Sexos Responsáveis: Dr Gilberto de Nucci Dra Miriam Prado Galuppo Dr Celso Henrique de Oliveira  Unidade Analitica Cartesius Departamento de Farmacologia – Instituto de Ciências Biomédicas USP - 2002

  21. Introdução e Declaração de Confidencialidade Este protocolo foi preparado de acordo com os padrões estabelecidos pelo I.C.H Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (1996) - ICH Topic E6 - including post Step 4 errata Sept/1997. É confidencial por natureza e só pode ser visto por pessoas responsáveis a sua avaliação e execução.

  22. Conteúdo INTRODUÇÃO E DECLARAÇÃO DE CONFIDENCIALIDADE CONTEÚDO PÁGINA DE ASSINATURA DOS INVESTIGADORES 1. INFORMAÇÕES GERAIS 1.1. PATROCINADOR 1.1.1. Monitor 1.1.2. Pessoa Autorizada a assinar o Protocolo e Emendas ao Protocolo 1.1.3. Especialista Médico do Patrocinador 1.1.4. Notificação de Eventos Adversos Sérios 1.2. PESQUISADOR PRINCIPAL 1.3. COORDENADOR CLÍNICO 1.4. INSTITUIÇÕES ENVOLVIDAS E RESPONSÁVEIS 1.4.1. Etapa Clínica 1.4.2. Etapa Analítica 1.4.3. Análise Farmacocinética e Estatística 1.5. DURAÇÃO TOTAL ESTIMADA

  23. Conteúdo - II 2. INFORMAÇÕES PRELIMINARES 2.1. NOME E DESCRIÇÃO DO PRODUTO EM INVESTIGAÇÃO 2.2. SUMÁRIO DOS ACHADOS EM ESTUDOS CLINICOS E NÃO CLINICOS 2.2.1. Mecanismo de Ação- Farmacologia Clínica 2.2.2. INDICAÇÕES E USOS 2.3. SUMÁRIO DOS RISCOS POTENCIAIS PARA SERES HUMANOS 2.4. DESCRIÇÃO E JUSTIFICATIVA PARA A VIA DE ADMINISTRAÇÃO, DOSAGEM, REGIME DE DOSAGEM 2.5. DECLARAÇÃO QUANTO À ADERÊNCIA DO ESTUDO AO PROTOCOLO, BPL e REQUISITOS LEGAIS APLICÁVEIS 2.6. DESCRIÇÃO DA POPULAÇÃO ESTUDADA 2.7. REFERÊNCIAS 3. OBJETIVOS E PROPÓSITOS DO ESTUDO

  24. Conteúdo - III 4. DESENHO DO ESTUDO 4.1. META PRIMÁRIA DO ESTUDO 4.2. DESCRIÇÃO DO TIPO/DESENHO DO ESTUDO A SER CONDUZIDO E AGRAMA ESQUEMÁTICO DO DESENHO, PROCEDIMENTOS E ETAPAS 4.3. DESCRIÇÃO DAS MEDIDAS TOMADAS PARA MINIMIZAR/EVITAR TENDÊNCIA (RANDOMIZAÇÃO E BLINDING) 4.4. TRATAMENTO(S) DO ESTUDO, DOSAGEM E POSOLOGIA DO PRODUTO SOB INVESTIGAÇÃO 4.5. DURAÇÃO ESPERADA DA PARTICIPAÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS E DESCRIÇÃO DA SEQÜÊNCIA E DURAÇÃO DAS ETAPAS, INCLUINDO FOLLOW-UP 4.6. DESCRIÇÃO DAS "REGRAS DE PARADA" OU "CRITÉRIOS DE DESCONTINUAÇÃO" PARA OS VOLUNTÁRIOS INDIVIDUALMENTE, PARTE DO ESTUDO E TODO ESTUDO 4.7. PROCEDIMENTOS PARA CONTABILIZAÇÃO DO(S) PRODUTO(S) RELACIONADOS AO TRATAMENTO

  25. Conteúdo - IV 4.8. MANUTENÇÃO DOS CÓDIGOS DE RANDOMIZAÇÃO DO TRATAMENTO DO ESTUDO E PROCEDIMENTOS PARA A QUEBRA DOS CÓDIGOS 4.9. IDENTIFICAÇÃO DOS DADOS A SEREM REGISTRADOS DIRETAMENTE NO FORMULÁRIO DE RELATO DE CASO (CRF) 4.10.LOCAL DE CONFINAMENTO DOS VOLUNTÁRIOS 5. SELEÇÃO E RETIRADA DOS VOLUNTÁRIOS 5.1. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DO VOLUNTÁRIO 5.2. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DO VOLUNTÁRIO 5.3. CRITÉRIOS DE RETIRADA DO VOLUNTÁRIO 6. Tratamento dos Voluntários 6.1. TRATAMENTOS A SEREM ADMINISTRADOS 6.1.1. Medicamentos 6.1.2. Dieta 6.1.3. Outras Terapias ou Procedimentos ConcomitanteS

  26. Conteúdo - V 6.2. MEDICAÇÕES/TRATAMENTOS E CONDUTAS PERMITIDAS E NÃO PERMITIDAS ANTES E DURANTE O ESTUDO 6.2.1. Medicamentos 6.2.2. Dieta 6.2.3. Outras Restrições quanto a Terapias e Condutas 6.3. PROCEDIMENTOS PARA MONITORAR A ADESÃO DO VOLUNTÁRIO AO PROTOCOLO 6.3.1. Adesão à Terapia 6.3.2. Adesão a outras condições / restrições 6.4. OUTRAS OBRIGAÇÕES E RESTRIÇÕES 7. Avaliação das Metas Primária e Secundária 7.1. ESPECIFICAÇÃO DOS PARÂMETROS 7.2. ESPECIFICAÇÃO DOS PARÂMETROS 7.2.1. Parâmetros Clínicos 7.2.2. Determinação do perfil farmacocinético da droga

  27. Conteúdo - VI 7.3. MÉTODOS E OCASIÕES PARA OBTER E REGISTRAR A OBTENÇÃO DO MATERIAL PARA QUANTIFICAÇÃO DA DROGA 7.3.1. Coleta de Amostras 7.4. PROCESSAMENTO E ARMAZENAMENTO INICIAL DAS AMOSTRAS 7.5. ARMAZENAMENTO E TRANSPORTE DAS AMOSTRAS 8. AVALIAÇÃO DE EFICÁCIA 9. AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA 9.1. ESPECIFICAÇÃO DOS PARÂMETROS DE SEGURANÇA 9.2. MÉTODOS E OCASIÕES PARA DETERMINAR, REGISTRAR E ANALISAR OS PARÂMETROS DE SEGURANÇA 9.2.1. Procedimentos durante o estudo 9.2.2. Procedimentos pós estudo 9.3. PROCEDIMENTOS PARA OBTER RELATOS DE E REGISTRAR E COMUNICAR EVENTOS ADVERSOS E DOENÇAS INTERCORRENTES 9.4. TIPO E DURAÇÃO DO SEGUIMENTO DOS VOLUNTÁRIOS APÓS EVENTOS ADVERSOS

  28. Conteúdo - VII 10. Etapa Analítica e Avaliação Farmacocinética 10.1. MÉTODO ANALÍTICO E VALIDAÇÃO 10.2. QUANTIFICAÇÃO DAS AMOSTRAS 10.3. ANÁLISE FARMACOCINÉTICA 10.4. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS 11. Estatística e Definição dos Critérios de Bioequivalência 11.1. DESCRIÇÃO DOS MÉTODOS ESTATÍSTICOS E CRITÉRIOS 11.2. NÚMERO DE VOLUNTÁRIOS A SEREM ESTUDADOS 11.3. NÍVEL DE SIGNIFICÂNCIA 11.4. CRITÉRIOS PARA A CONCLUSÃO DO ESTUDO 11.5. PROCEDIMENTO PARA TRATAMENTO DE DADOS FALTANTES, NÃO USADOS E ESPÚRIOS 11.6. PROCEDIMENTOS PARA RELATAR QUALQUER DESVIO DO PLANO ESTATÍSTICO ORIGINAL 11.7. SELEÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS A SEREM INCLUÍDOS NA ANÁLISE 12. Acesso Direto aos Documentos/Dados Fonte

  29. Conteúdo - VIII 13. Controle de Qualidade e Garantia de Qualidade 14. Ética 14.1. COMITÊ DE ÉTICA E PESQUISA 14.2. CONDUTA DO ESTUDO 14.3. TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO 14.4.CONFIDENCIALIDADE 14.5.RESSARCIMENTO 15. Manuseio dos Dados e Manutenção dos Registros 16. Financiamento e Seguro 17. Política de Publicação dos Dados 18. Relatórios 19. Anexos

  30. Página de assinatura dos investigadores Li este projeto, seu protocolo experimental e o termo de consentimento e concordo em conduzir este estudo em conformidade com o estipulado pelo protocolo, pelas Resoluções nº 196/96 e 251/97 do Conselho Nacional de Saúde - Ministério da Saúde e de acordo com a Declaração de Helsinque (1964) e as revisões de Tóquio (1975), Veneza (1983), Hong Kong (1989), Somerset Oeste (1996) e Edinburgh (2000).

  31. Página de assinatura dos investigadores

  32. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

  33. Título do estudo Estudo de Biodisponibilidade de uma Formulação de Pantoprazol comprimido de 40 mg da Medley S.A. Indústria Farmacêutica versus uma Formulação de Pantoprazol do Produto de Referência do Laboratório Byk (Pantozol) em Voluntários Sadios de Ambos os Sexos

  34. TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Você está sendo convidado a participar de um projeto de pesquisa. Sua participação é importante, porém, você não deve participar contra a sua vontade. Leia atentamente as informações abaixo e faça qualquer pergunta que desejar, para que todos os procedimentos desta pesquisa sejam esclarecidos. Responsáveis: Drs Gilberto de Nucci – Dra Miriam Prado Galuppo, Dr Celso H. de Oliveira, O abaixo-assinado, __________________________________________________, ______ anos, RG nº________________ declara que é de livre e espontânea vontade que está participando como voluntário do projeto de pesquisa supracitado, de responsabilidade dos médicos Gilberto de Nucci , Miriam Prado Galuppo, Celso Henrique de Oliveira, da Unidade Analítica Cartesius- ICB.-USP. O abaixo-assinado está ciente que:

  35. NATUREZA E PROPÓSITO DO ESTUDO O objetivo da pesquisa é verificar se 40 mg de Pantoprazol produzido pela Medley S.A. Indústria Farmacêutica ‑ Formulação Teste ‑ atingem níveis no sangue equivalentes a 40 mg de Pantoprazol (Pantozol) do Laboratório Byk ‑ Formulação Referência. Você receberá as duas medicações, cada uma em uma ocasião diferente. A ordem que você tomará cada medicação obedecerá um sorteio.

  36. Procedimentos a serem realizados - I Antes de sua participação no estudo e após a sua participação você será convidado a ir na Unidade Analitica Cartesius para verificação da sua condição de saúde. Você será examinado por um médico que lhe fará um exame completo, medindo o seu pulso, sua temperatura, sua pressão arterial. Também será feito um exame do coração (eletrocardiograma). O médico lhe perguntará se você teve ou tem alguma doença e se você faz uso de algum medicamento. Durante a visita serão coletadas amostras de sangue, urina e fezes para exames laboratoriais.

  37. Procedimentos a serem realizados - II Os exames laboratoriais incluem exame de sangue completo como hemograma completo, bioquímica sangüínea (glicose no sangue, proteínas totais, albumina, transaminases oxalacética e pirúvica, gamaglutamil trasnferase, creatinina, uréia, ácido úrico, colesterol e triglicerídeos); exame sumário de urina (Urina I). Exames para a hepatite B e C e para AIDS (HIV1 e HIV2), no sangue, e exame de fezes (protoparasitológico), serão feitos somente no pré estudo.

  38. Procedimentos a serem realizados - III Durante o estudo, será internado duas vezes por aproximadamente 26 horas cada período, com intervalo mínimo de 07 dias. Em cada internamento: • será colhida uma amostra de sangue para dosagem de creatinina, hemoglobina, hematócrito, transaminases, e b HCG; • serão administrados 40 mg de Pantoprazol na forma de comprimido, acompanhada de 200mL de água sem gás; • serão coletadas 18 amostras de sangue de 6 mL, cada, através de agulha introduzida em veia superficial para a dosagem do medicamento e mais uma amostra de 25 mL antes da administração da medicação para o controle do método;

  39. Procedimentos a serem realizados - IV • em intervalos regulares, será verificada sua pressão, pulso e temperatura; e) serão também servidas refeições padronizadas (jantar, na noite da internação; almoço, lanche da tarde e jantar, ceia no dia de administração do medicamento) ou bebidas em horários preestabelecidos. Após a coleta de 12 horas você receberá alta do hospital. Um total de 300 mL de sangue será colhido durante todo o estudo.     A duração total de sua participação na pesquisa está estimada em 30 dias, a contar da primeira internação, após o processo de seleção.

  40. Responsabilidades - I É condição indispensável, para participação no ensaio clínico, que esteja em boa saúde e, portanto, não esteja no momento sob tratamento médico ou fazendo uso de quaisquer drogas ou medicações. Algumas regras deverão ser seguidas para sua participação no estudo: • não pode ser dependente de drogas ou álcool e caso o investigador tenha alguma suspeita, poderá solicitar exame de urina para detecção do uso de drogas;

  41. Responsabilidades - II • não pode ter doado sangue ou plasma dentro dos três meses que antecedem o estudo ou ter doado 1500 mL (um litro e meio) no período de um ano antecedendo o estudo; • não pode tomar bebidas contendo cafeína e xantinas (café, chá, coca-cola, etc.) nas 12 horas que antecedem as internações até a última coleta.

  42. Responsabilidades - III É ainda de responsabilidade do voluntário em relação a sua participação no ensaio clínico: • comparecer às internações na data e horários informados; • permanecer em jejum pelo tempo previsto (pelo menos 08 horas) em cada internação; • tomar toda a medicação prevista; • Ingerir toda a alimentação e líquidos que tenham sido previstos;

  43. Responsabilidades – IV • retornar à Unidade na data, horário e local combinados, para realização da consulta e exames de alta, independentemente de haver sido interrompida sua participação no estudo ou de sua desistência.

  44. Possíveis riscos e desconfortos A administração por boca de Pantoprazol de maneira continuada pode causar reações como náuseas (enjôo), tonturas, dor de cabeça, diarréia, dor abdominal, flatulência (excesso de gases), lesões de pele, prurido (coceira), depressão, visão embaçada, febre, e inchaço. Entretanto o aparecimento de efeitos indesejáveis após administração de dose única de Pantoprazol tem menor probabilidade de aparecer. Além dos efeitos citados, a administração de qualquer medicamento pode causar reações imprevisíveis. A retirada de sangue é um procedimento seguro e pode causar um leve desconforto, além de uma mancha roxa pequena no local da picada que freqüentemente resolve sem maiores problemas.

  45. Benefícios ou compensações A participação neste estudo, não tem objetivo de submetê-lo a um tratamento terapêutico. Conseqüentemente, não se espera que a participação no estudo traga qualquer benefício em função do tratamento.

  46. Intercorrências Se você sofrer algum malefício em decorrência direta de sua participação no estudo, você receberá tratamento nesta Instituição, sem qualquer custo. Não haverá no entanto qualquer compensação de ordem financeira em função do ocorrido, a não ser que a condição faça jus da indenização prevista no Seguro de Vida em Grupo mencionado abaixo. Contudo, ao assinar este termo, você não está renunciando qualquer direito legal que você possui. Durante o período de 180 dias a partir da data da assinatura deste termo, o voluntário estará assegurado (Seguro de Vida em Grupo) pela empresa Executivos Seguros (Sul America Aetna).

  47. Ressarcimento - I De acordo com valores previamente estabelecidos (R$ 300.00), os voluntários serão ressarcidos das despesas e tempo despendidos na realização do supracitado estudo clínico após a consulta de alta. Caso desista ou seja dispensado antes do estudo ser finalizado o voluntário receberá proporcionalmente ao tempo despendido, no final do estudo. Entende também que a desistência ou dispensa antes do comparecimento para a primeira internação não dá direito a ressarcimento.

  48. Ressarcimento - II Estima-se que durante o período de sua participação no Estudo você terá como despesa apenas os gastos de deslocamento da residência ou trabalho até a Casa de Saúde Santa Rita para internação ou realização dos exames e consultas, bem como coletas de amostras após a alta. Ainda deve ser previsto eventuais visitas posteriores para acompanhamento dos eventos adversos. O ressarcimento destas despesas já está incluído no valor estabelecido no item acima.

  49. Participação voluntária- I Sua participação é voluntária e você tem a liberdade de desistir ou interromper a participação neste estudo no momento que desejar. Neste caso, você deve informar imediatamente sua decisão ao pesquisador ou a um membro de sua equipe, sem necessidade de qualquer explicação e sem que isto venha interferir no seu atendimento médico deste Hospital. Obteve todas as informações e esclarecimentos necessários para poder decidir conscientemente sobre a participação no referido ensaio clínico.

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