Victrelis előadás segédanyag Készítette MSD Pharma Hungary Kft Orvosi osztálya 2013.04 .

1. Victrelis előadás segédanyag • Készítette MSD Pharma Hungary Kft Orvosi osztálya • 2013.04.

2. A Victrelis hatásmechanizmusa, felfedezése .

3. Boceprevir • (SCH503034) • szerkezete: peptidomimetkusketoamid • hatásának módja: reverzibilisen kötődik a HCV NS3 szerin proteáz-ának aktív helyéhez, és annak működését gátolja • Kwo PY et al Lancet 2010;376:705. • Schiff E et al J Hepatol 2008;48:S46.

4. A proteázgátlás helye a HCV replikáció folyamatában (-)RNA (+)RNA (+)RNA 2. Release and uncoating 3. IRES mediated translation 1. Binding and internalisation 4. Polyprotein processing 6. Replication 7. Assembly and release 5. Membraneous web formation Endoplasmic reticulum Adapted from Moradpour D, et al. Nat Rev Microbiol 2007;5:453-63

5. Mi pontosan az NS3 szerepe? HCV polyprotein feldolgozása 3’ UTR 5’ UTR Structural Proteins Non-structural Proteins NS3 Protease • Serine protease • 4 helyen vágja a nemstruktúrális poliprotein láncszakaszt • Helikáz aktivitással is rendelkezik, melyre az RNS polimerizáció szakaszában van szükség • az NS4A cofactorral együtt működőképes • Aktivitása nélkülözhetetlen a HCV replikációjához • Az aktív helye sekély, és hydrophob Tellinghuisen TL, et al. J Virol. 2007 September; 81(17): 8853–8867.

6. Aminosav változások a proteáz-gátlók bekötődési helyén • A proteáz enzim szekvenciájában kialakult mutációk direktben befolyásolják a proteáz-gátlók bekötődését, ezáltal csökkentik hatékonyságukat • Pirossal jelölt ponton reverzibilis kovalens kötéssel kapcsolódnak a proteáz-gátlók a proteáz enzimhez telaprevir boceprevir Black et al. HCV NS3/4a resistance-associatedvariants (RAV)s identifiedin G1a patientsexhibitdifferencesinphenotypicresistancetoboceprevir and telapreviringenotype 1a repliconcells, EASL Poster, 2012

7. Victrelis kiszerelése, adagolása, farmakokinetikája

8. VICTRELIS kemény kapszula 200mg HCV Protease Inhibitor Minden kapszula teteje sárgás-barna, nem átlátszó, rajta vörös tintával nyomott „MSD” logóval, testetörtfehér, nem átlátszó, rajta vörös tintával nyomott „314” kóddal.

9. Minta VICTRELIS csomagolás 1 havi gyűjtőcsomagolás 4 db heti kiszerelésű dobozt tartalmaz, 336 kapszulát (4x84) 1 heti kiszerelés 7 blisztert tartalmaz, a hét minden napjára Minden bliszteren 12 kapszula van négyes bliszterfészkekben - reggeli, déli, esti adagok külön perforálva három részre NOTE: a bal oldali képen látható színek nem a Victrelis kapszula színei, azokat helyesen a lenti ábra mutatja

10. Hogyan kell szedni a Victrelis-t • naponta háromszor 800 mg, (legnagyobb napi adagja 2400 mg) • ne nyomja át a kapszulát abuborékcsomagoláson, mivel ez a kapszula töréséhez vezethet. • Ezt a gyógyszert főétkezéssel vagy néhány falat étellel kell bevenni, mert súlyosanveszélyeztetheti a kezelése sikerét, ha a Victerlis-t étkezés nélkül veszi be Kimaradt adagok • < 2 óra a következő esedékes dózisig: ki kell hagyni • > 2 óra van a következő dózisig: akkor az elfelejtett adagot étkezés közben be kell venni, és vissza kell állni a szokásosadagolási rendre

11. Különleges tárolási előírások Gyógyszerész általi tárolás: • Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. A beteg általi tárolás: • A lejárati idő végéig hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó VAGY • Hűtőszekrényen kívül, legfeljebb 30°C-on a lejárati idő végéig, 3 hónapot meg nem haladóideig tárolandó. Ezt követően a gyógyszert meg kell semmisíteni. A nedvességtől való védelem érdekében az eredetibuborékcsomagolásban tárolandó.

12. Farmakokinetika Felszívódás • Tmax=2h Metabolzimus, biotranszformáció • 2 útvonalon zajlik a lebontása: • aldo-ketoreduktáz (AKR)-mediálta útvonal • cytochrome P450 CYP3A4/5 általmediáltoxidatívmetabolizmus –a májban Elimináció • T1/2=3,4h • kb. 79%-a választódott ki a székletben és 9%-a a vizeletben,

13. Farmakokinetika – különleges betegcsoportok • Beszűkültmájműködés: dózismódosítás nem javasolt, nem befolyásolja a májkárosodás az eliminációt, de cirrhotikus, Child-Pugh B és C stádiumú betegekben ellenjavallt a hármas kombinációs kezelés • Beszűkültveseműködés: nem befolyásolja az eliminációt, nem javasolt dózismódosítás

14. Farmakokinetika - gyógyszerinterakciók • erős CYP3A4/5-inhibitor, által metabolizáltgyógyszerek expozíciója emelkedhet, • Victrelis a CYP3A4/5- keresztül is metabolizálódik, ezért azok a gyógyszerek, amelyek ezen enzimet indukálják vagy gátolják megváltoztathatják a Victrelis expozícióját • AKR inhibitorok nem változtatják jelentősen a Victrelis expozícióját, azokkal lehet egyidejűleg alkalmazni (diflunizál és ibuprofen)

15. Pivotalis vizsgálatok

16. I. Naiv betegek SPRINT2

17. SPRINT 2 III. fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebo kontrollált, multicentrikus vizsgálat superiority trial Serine Protease Inhibitor Therapy 2 Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection Poordad et al New England Journal of Medicine March 31, 2011 Vol 364 No 13

18. Vizsgálat célkitűzései • Összehasonlítani a kettes és hármas kombinációs kezelés biztonságosságát és hatásosságát korábban nem kezelt, 1. genotípusú betegekben. (SVR ITT populáció) • Külön kiértékelni két előre meghatározott betegpopulációban, a black, non-black betegcsoportban a biztonságosságot és hatásosságot • Összevetni a vírusválaszfüggő terápiát (RGT - response-guided therapy) 24 hetes boceprevir kezelési sémát a 44 hetes boceprevir kezelési sémával lead-in-t követően.

19. A vizsgálat felépítése Stop szabály: W24 + Week 72 Week 4 Week 48 Week 28 STOP Control 48 P/R N = 363 PR lead-in PR + Placebo Follow-up TW 8-24 HCV-RNA Undetectable Follow-up Vírusválaszfüggő terápia STOP BOC RGT N = 368 PR lead-in PR + Boceprevir TW 8-24 HCV-RNA Detectable PR + Placebo Follow-up STOP FIX dózisú kezelési kar BOC/ PR48 N = 366 PR lead-in PR + Boceprevir Follow-up STOP Peginterferon (P) administered subcutaneously at 1.5 μg/kg once weekly, plus ribavirin (R) using weight based dosing of 600-1400 mg/day in a divided daily dose Boceprevir dose of 800 mg thrice daily

20. A 4 hetes felvezetőkezelés alkalmazásának indokai • Csökkentheti a rezisztencia kialakulásának lehetőségét azokban a betegekben, akik reagálnak a kettős kombinációs kezelésre a legalább 1 log mértékű HCV-RNS szint csökkenéssel (jó IFN érzékenységű betegek) • Lehetőséget biztosít, hogy a hármas kombinációs kezelés előtt felmérjük a beteg együttműködését, és a hagyományos terápia iránti toleranciáját/ mellékhatások kialakulását és súlyosságukat • Segítségével aktuálisan tudjuk felmérni a beteg IFN érzékenységét, és ezzel pontos becslést lehet adni az SVR elérésének esélyeiről.

21. Beválasztási/kizárási kritériumok 21

22. Kiindulási jellemzők * Subtyping performed by NS5B sequencing (Virco, Mechelen, Belgium)

23. SVR a teljes vizsgálatban ITT (nonblack+black) ~1.7-fold increase in SVR Adapted from Poordad et al, 2011. SVR számítás randomizáció

24. A 4. heti víruseredmény a legerősebb prediktiv faktor – nonblack patients ≥1 log10 HCV RNS csökkenés a kiinduláshoz képest <1 log10 HCV RNS csökkenés a kiinduláshoz képest 178 218 187 228 SVR (%) 121 234 31 79 21 73 mITT elemzés 3/62 SVR számítás 4.hét

25. 8. és 24. héten nem kimutatható HCV RNS szint esetén az SVR aránya SVR (%) 137 142 143 147

26. Leggyakoribb mellékhatások A kiemelt mellékhatások gyakorisága több, mint 10%-al emelkedett a kontrollhoz képest

27. SPRINT-2 Terápiafelfüggesztés aránya mellékhatás miatt Adapted from SPRINT-2 Clinical Study Report, 2010. 27

28. Összefoglaló 24 hetes boceprevir kezelés (vírusválasz-függő kezelés – RGT) ugyanolyan hatékony, mint a 44 hetes boceprevir kezelés naiv betegekben (BOC/PR48) 82%-a a betegeknek elérte az SVR-ta boceprevirt tartalmazó karokon azok közül, akik a 4. hétre vírusnegatívak lettek Az extra 20 hetes levezető kettős kombinációs kezelés csak azoknak a betegeknek szükséges, akik a 8. hét után váltak először vírusnegatívvá (4+24+20) A kettős kombinációs felvezető kezelés lehetővé teszi Az SVR becslését a korai válaszadás függvényében A rezisztenciához társult vírusvariánsok (RAV) kifejlődésének megjóslását

29. II. Újrakezelt betegek RESPOND 2

30. RESPOND-2 Fázis III., randomizált, kettős vak, placebo kontrollált multicentrikus vizsgálat Újrakezelésre váró betegeken Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection Bruce Bacon et al New England Journal of Medicine on March 31, 2011.

31. Vizsgálat célkitűzései • Összehasonlítani a 2 kezelési stratégia, azaz a hármas kombinációs kezelés és a hagyományos kettős kombinációs kezelés biztonságosságát és hatásosságát azokban az 1. genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegekben, akik korábban sikertelen kezelésen estek át • Külön kiértékelni a 2 előre meghatározott betegpopulációban: a relapszerekben és a vizsgálatban historikus non-respondereknek nevezett betegcsoportban a biztonságosságot/hatásosságot. (historikus non-responder=más nomenklatúra szerint partial responder=12. hétre ≥ 2-log10HCV RNS szint csökkenést mutató betegek) • Összevetni a vírusválaszfüggő terápiás kart (RGT) a fix dózisú, 44 hetes boceprevir kezelést tartalmazó karral (BOC/PR48)

32. RESPOND-2Beválasztási/Kizárási kritériumok Adapted from Bacon et al, 2011. 32

33. A vizsgálat felépítése Week 72 Week 48 Week 4 Week 36 Control 48 P/R N = 80 PR lead-in PR + Placebo Follow-up TW 8 HCV-RNA Undetectable Week 12 STOP Follow-up Vírusválaszfüggő terápiás kar BOC RGT N = 162 PR lead-in PR + Boceprevir TW 8 HCV-RNA Detectable/ TW 12 Undetectable PR + placebo Follow-up Fix időtartamú kar BOC/ PR48 N = 161 PR + Boceprevir PR lead-in Follow-up HCV-RNA measured by the Cobas TaqMan assay (Roche). Patients with detectable HCV-RNA (LLD=9.3 IU/mL) at week 12 were considered treatment failures. Peginterferon (P) administered subcutaneously at 1.5 μg/kg once weekly, plus Ribavirin (R) using weight based dosing of 600-1400 mg/day in a divided daily dose Boceprevir dose of 800 mg thrice daily

34. Kiindulási jellemzők *Subtyping performed by NS5B sequencing (Virco, Mechelen, Belgium)

35. RESPOND-2 SVR és relapszus ráta az ITT populációban SVR Relapszus Ráta p <0.0001 p < 0.0001 % betegek 17 80 8 25 95 162 17 111 107 161 14 121 PR 48 BOC RGT BOC/PR48 12-week HCV RNA level used if 24-week post-treatment level was missing. A sensitivity analysis where missing data was considered as non-responder, SVR rates for Arms 1, 2 and 3 were 21% (17/80), 58% (94/162) and 66% (106/161), respectively.

36. RESPOND-2 SVR arányok a korábbi relapszerek között ~2.4szeres SVR emelkedés 36

37. RESPOND-2 SVR arányok a korábbi nonreszponderek között ~6- ill 7-szeres SVR emelkedés 37

38. 4. Heti vírusválasz – az SVR legerősebb prediktora Aktuális nullreszponder 27%, 28% Adapted from RESPOND-2, 2010; Clinical Overview, 2010. 38

39. Leggyakoribb mellékhatások

40. Összefoglaló és konklúziók • Hármas kombinációs terápiát általánosságban jól tolerálták a betegek • Anemia és ízérzés zavar jelentősen gyakrabban fordult elő a boceprevir terápia mellett • A hagyományos terápiához adott boceprevir jelentősen emelte az SVR arányt a kontrollhoz képest • Minden interferon érzékenységű beteg esetén eredményesen használható a hármas kombináció • RGT és BOC/PR 48 azonosan hatásos a korábban nem gyógyult betegek esetén • Lead-in kezelés aktuálisan méri a beteg interferon érzékenységét: • Gyenge interferon érzékenységű betegek: 33-34% -ban értek el SVR-t összehasonlítva a kontroll 0%-kal!! • Jó interferon érzékenységűek: 73-79% -ban értek el SVR-t összevetve a kontroll 25%-val

41. Magasabb arányban érnek el SVR-t az 1b genotípusú vírussal fertőzött betegek boceprevirrel 100 1a genotípus 1b genotípus 73 70 80 65 66 63 61 59 50 60 SVR (%) 40 20 0 BOC RGT BOC/PR48 BOC RGT BOC/PR48 Treatment Naive[1] Treatment Experienced[2] 1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.

42. STOP szabályok bocepreviralapú hármas kombináció esetén-hazai ajánlás • a kezelést csak azok a betegek folytathatják, akik HCV-RNS vírusszintje az alábbi feltételeknek megfelel

43. Utólagos elemzés Cirrhotikusoknál A SPRINT-2 és RESPOND-2 vizsgálatokban szereplő betegek kiindulási jellemzői és az SVR definíciója azonos volt. A két vizsgálat adatai alapján vizsgálták a boceprevir/peginterferon alfa-2b/ribavirin kezelés hatékonyságát METAVIR F3/F4 stádiumú betegeknél a kontrollhoz viszonyítva Boceprevir in Addition to Standard of Care Enhanced SVR in Hepatitis C Virus Genotype-1 With Advanced Fibrosis/Cirrhosis:S Bruno et al J Hepatol 58 (3):479-487 2013

44. A betegcsoportok jellemzői 44 *p<0.05 F3/4 vs F0/1/2; **NS5B sequencing by Virco ***Based on n=655 in SPRINT-2 and n=258 in RESPOND-2

45. Magas SVR arányok az interferonra jól reagáló F3-F4-es betegeknél N=61 2/16 n=34 0 0 0/5 2/11 11/21 3/12 1/7 0/3 20/23 9/18 20/26 2/11 11/20 >1.0 log10 decline <1.0 log10 decline Az ábra a közlemény adatai alapján készült

46. Összefoglalás • Mind a naiv, mind az újrakezelt F3/F4-es betegek esetén a boceprevir hozzáadása javította a gyógyulási esélyeket hasonló mellékhatásprofil mellett, mint az enyhébb fokú cirrhosis-sal bíró betegek esetén. • A relatíve alacsony betegszámok miatt további vizsgálatok szükségesek

47. Victrelis 200 mg kemény kapszula: 200 mg boceprevir kemény kapszulánként, továbbiakban "V". Szakorvosi rendelvényhez kötött (Sz), csak a C-hepatitisz kezelésében jártas szakorvos által alkalmazható gyógyszer. Javallatok: A VICTRELIS az 1. genotípusú hepatitis C vírus által okozott krónikus fertőzés kezelésére javallt peginterferon-alfával és ribavirinnel kombinálva, olyan felnőtt betegeknél, akiknek  kompenzált májbetegségük van, és akik korábban még nem részesültek kezelésben, vagy akiknél a korábbi terápia sikertelen volt. Adagolás és alkalmazás: A V-t peginterferon-alfával (továbbiakban: "P") és ribavirinnel (továbbiakban "R") kombinációban kell alkalmazni. A V javasolt adagja naponta 3x800 mg, étkezés közben (főétkezés vagy néhány falat étel), szájon át adva. A V legnagyobb napi adagja 2400 mg. Az étel nélküli bevétel, az optimálisnál alacsonyabb expozíció miatt, összességében a hatásosság csökkenésével járhat. A kezelés időtartamát illetően olvassa el a részletes alkalmazási előírást! Ellenjavallatok (1) olyan betegeknél, akik túlérzékenyek a hatóanyagra vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben, (2) autoimmun hepatitisben szenvedő betegeknél, (3) olyan gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazva, amelyek nagymértékben függnek a CYP3A4/5 clearance-től, és amelyeknél az emelkedett plazmakoncentráció súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel jár, mint például a per os adott midazolám vagy triazolám, bepridil, pimozid, lumefantrin, halofantrin, tirozinkináz-inhibitorok és ergot-származékok (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metil-ergonovin), (4) HMGCoA reduktáz gátlók (szimvasztatin, lovasztatin) alkalmazása (5) terhességben. Figyelmeztetések és  óvintézkedések: Teljes vérképvizsgálatot kell végezni a kezelés előtt, a 4. kezelési héten, a 8. kezelési héten, és ezt követően akkor, amikor az klinikailag indokolt. Amennyiben a haemoglobinszint 10 g/dl alá süllyed, az anaemia kezelésére a R dózis csökkentése a választandó stratégia. A vonatkozó utasításokért kérjük, olvassa el a R Alkalmazási előírását. A V dózismódosítása nem javasolt. Az erythropoiesist serkentő szerek adása a thromboembolias szövődmények megnövekedett kockázatával járt az összehasonlító klinikai vizsgálatban. A neutrophil-számot a kezelés megkezdése előtt, és azt követően rendszeresen értékelni kell. Drospirenon-tartalmú gyógyszerek együttes szedése esetén elővigyázatosság szükséges. V-t monoterápiában, más HCV elleni gyógyszerkombináció nélkül nem szabad alkalmazni. V biztonságosságát és hatásosságát egyidejű HBV-fertőzés, vagy egyidejű HIV-fertőzés esetén, szervtranszplantáltakban, korábban sikertelen HCV proteázgátló kezelésben részesültek esetében még nem állapították meg. A V laktózt tartalmaz, ezért örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Elővigyázatosság szükséges, ha a betegben fennáll a QT megnyúlás kockázata (congenitalis hosszú QT, hypokalaemia). Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: A V egy erős CYP3A4/5-inhibitor, ezért a CYP3A4/5 által metabolizált gyógyszereknek fokozhatja vagy meghosszabbíthatja a terápiás hatását és mellékhatásait. A P-gp és BCRP (emlőrák rezisztencia protein) transzporterek inhibitorai megnövelik a V koncentrációját; ezen kölcsönhatás klinikai vonatkozása nem ismert. A V olyan gyógyszerekkel történő  egyidejű alkalmazása, amelyek indukálják vagy gátolják a CYP3A4/5-öt, növelheti vagy csökkentheti a V expozícióját. Elővigyázatosság szükséges az ismerten QT-megnyúlást okozó gyógyszerek, mint pl. az amiodaron, kinidin, metadon, pentamidin és néhány neuroleptikum esetében. Ezen kívül escitalopram, metadon, pravasztatin. immunszuppresszánsok (takrolimusz, szirolimusz, ciklosporin) alkalmazása esetén. Nemkívánatos hatások: P-2b-vel és R-nel kombinációban alkalmazott V kezelés esetén a leggyakoribb mellékhatások: fáradtság, anaemia, hányinger, fejfájás, dysgeusia. További nagyon gyakori (>1/10) melléhatások a neutropenia, csökkent étvágy, szorongás, depresszió, álmatlanság, ingerlékenység, szédülés, köhögés, légszomj, hasmenés, hányás, szájszárazság, alopécia, száraz bőr, viszketés, kiütés, ízületi fájdalom, izomfájdalom, gyengeségérzet, hidegrázás, láz, influenzaszerű tünetek, és súlycsökkenés. A dózis csökkentéséhez vezető leggyakoribb ok az anaemia volt, ami gyakrabban alakult ki hármas terápia esetén, mint a csak P-2b-t és R-t kapó betegeknél. A thrombocytaszám a V-t tartalmazó kezelés esetén alacsonyabb, mint a P-2b és R-kezelésben. Mindkét karon a cirrhotikus betegek esetén nagyobb rizikó mutatkozott a 3-4. fokú thrombocytopenia kialakulására, mint a nem cirrhotikus betegek esetén. A V hármas kombinációs alkalmazása esetén emelkedett húgysav-, triglicerid- és összkoleszterin-szint előfordulási aránya magasabb, mint a P–2b és R önmagában történő alkalmazásakor. Felírás előtt, kérjük, hogy olvassa el a részletes alkalmazási előírást!  EMEA/H/C/2332/II/008; 21/02/2013Ártámogatási információk: A Victrelis még nincs kereskedelmi forgalomban. MSD Pharma Hungary Kft. 1095 Budapest, Lechner Ödön fasor 8., Millennium Tower III., 3. em. 06-1-888-53-00 • hungary_msd@merck.com • www.msd.com A dokumentum lezárva: 2013. 04.11 INFC-1079002-0000