Síndrome de Cushing

1. Síndrome de Cushing Dr. José R. Fuchs Medicina 2 UNIBE

6. Síndrome de Cushing • La causa más común de Síndrome de Cushing es la iatrogénica debido a la administración de dosis terapéuticas de glucocorticoides. • CAUSAS DE SINDROME DE CUSHING INCIDENCIA RELATIVA • CAUSAS DEPENDIENTES DE ACTH 75% • Enfermedad de Cushing 60% • Secreción ectópica de ACTH 15% • Secreción ectópica de CRH Rara • Independientes de ACTH 25% • Cáncer adrenal 15% • Adenoma adrenal 10% • Enfermedad adrenal micronodular Rara • Ficticia o iatrogénica Muy común

7. Síndrome de Cushing TUMORES ASOCIADOS CON EL SINDROME DE ACTH ECTOPICO Carcinoma de células de avena 50% Tumores embrionarios 35% Carcinoma del timo Carcinoma islotes Carcinoma medular de la tiroides Carcinoide bronquial Feocromocitoma 5% Otros 10% Gonadas Carcinoma de la próstata y del cervix Tumores de origen desconocido

8. Enfermedad de Cushing • La enfermedad de Cushing (producción de ACTH por un microadenoma pituitario) es la causa más frecuente del Síndrome de Cushing; es 4 veces más frecuente en mujeres que en hombres y a menudo ocurre entre las edades de 20 a 40 años. Usualmente es muy pequeño, sin embargo una TAC o una RM son capaces de detectarlos en un 50% de los casos.

9. Síndrome de Cushing • Los tumores adrenales, causando un Síndrome de Cushing, se pueden presentar a cualquier edad, pero predominan en niños (particularmente carcinoma) y en personas jóvenes, más frecuente en mujeres. • Los carcinomas son usualmente muy agresivos y grandes y pueden palparse en la mayoría de los casos; en contraste los adenomas son de crecimiento lento y de tamaño moderado (1,5 a 6 cm de diámetro al diagnóstico), rara vez se asocian al MEN I. • La hiperplasia adrenal micronodular ocurre en niños y adultos jóvenes, la patogénesis bioquímica no se conoce con certeza, puede ocurrir esporádicamente como enfermedad familiar.

10. Diagnóstico Síndrome de Cushing • MANIFESTACIONES CLINICAS COMUNES DE SINDROME DE CUSHING. Obesidad central Acné Hirsutismo HTA Trastornos menstruales Intolerancia a la glucosa • Las manifestaciones clínicas consideradas como características, son menos comunes: Debilidad muscular proximal Estrías cutáneas Piel delgada Grasa en la fosa supraclavicular Fascies de luna llena. • Otras menos comunes son: Osteoporosis Colapso vertebral Fracturas costillas Necrosis avascular del hueso Depresiones Psicosis Suceptibilidad aumentada a infecciones • En Síndrome de Cushing iatrógenico, raro en el endógeno: • Hipertensión endocraneana benigna Galucoma CataratasPancreatitis • Necrosis avascular de la cabeza del fémur.

11. Paciente con una enfermedad de Cushing

12. Misma paciente dos años después de la cirugía

13. Síndrome de Cushing avanzado

14. Eastrías e hirsutismo

16. Diagnóstico Síndrome de Cushing • ESTUDIOS DIAGNOSTICOS: • Determinación del cortisol libre en orina de 24 horas: • Es el más útil en el diagnóstico del Síndrome de Cushing. • Valores >100 ug/24 hrs son sugestivos, >300 ug/24 hrs son diagnósticos del síndrome. Sin embargo pueden haber elevaciones transitorias del cortisol urinario en un rango de 100 a 300 ug/24 hrs en pacientes con pseudo-Cushing debido a alcohol, hipoglicemia, depresión, y estrés físico y psicológico. • Pacientes con Enfermedad de Cushing usualmente tienen CUL entre 300 y 1000 ug/24 hrs; mientras que los que tienen producción ectópica de ACTH están en el rango >1000 ug/24 hrs.

17. Diagnóstico Síndrome de Cushing • Pérdida de los ciclos circadianos en la producción de cortisol: En el Síndrome de Cushing los niveles de cortisol en la mañana y en la noche son similares; los pacientes con pseudo-Cushing mantienen las variaciones diurnas normales. Normalmente el cortisol plasmático de la mañana está entre 5 ug/dl y 25 ug/dl y declina durante el día, usualmente a las 11:00 PM es <5 ug/dl. Valores en la tarde o en la noche mayores del 50% del valor de la mañana son consistentes con Síndrome de Cushing.

18. Diagnóstico Síndrome de Cushing • ENFERMEDAD DE CUSHING: • Test de supresión con dexametasona: Se considera la prueba de tamizaje para Cushing. Se puede realizar ambulatoriamente y lo que se requiere es que el cortisol plasmático de las 8 AM caiga a <5ug/dl después de la administración de 1 mg de dexametasona oral a la media noche. Muchos pacientes con depresión, estrés, alcoholismo y obesidad dan falsos positivos. • Test de supresión con dosis altas de dexametasona: Se usan dosis de 8 mg de dexametasona por día por tres días. En un 80-90% de los pacientes con Enfermedad de Cushing, la excresión urinaria de 17-ceto y 17 hidroxi esteroides se suprimen en un 50% de los valores basales. La falla en la supresión obliga a buscar un tumor adrenal o una fuente ectópica de ACTH: TAC de adrenales y/o tórax.

19. TRATAMIENTO: • En Enfermedad de Cushing la resección transesfenoidal del adenoma o la hemihipofisectomía en caso que no pueda localizarse el microadenoma. • Otra alternativa es la irradiación externa con 4.500 rads en seis semanas mas mitotane 3 g al día, el cual controla el hipercortisismo en un 85% de los casos aproximadamente. • Si los dos métodos anteriores fallan se puede intentar una adrenalectomía bilateral, la cual tiene una alta mortalidad (5%) y requiere la terapia substitutiva de por vida con glucocrticoides y mineralocorticoides y se puede desarrollar el Síndrome de Nelson en un 5-10% de los pacientes que se caracteriza por crecimiento del tumor pituitario con signos de hipertensión endocraneana y pigmentación. • La reversión de las manifestaciones del hipercortisismo puede tomar hasta un año, independientemente de la terapéutica empleada.

20. TRATAMIENTO: • El manejo del Cushing ectópico está dirigido a descubrir y eliminar la fuente, si esto no se logra, se puede administrar ketoconazol 400-1000 mg/día lo cual puede ser efectivo para bloquear el hipercortisismo, el efecto adverso es la hepatotoxicidad del ketoconazol, en cuyo caso puede usarse metirapona, aminoglutetemida o trisolán. • Para los tumores adrenales la terapia usual es la resección quirúrgica. En los casos de tumores malignos se administra mitotane a dosis altas, el cual causa disminución del tamaño de la lesión con remisiones de hasta el 25%. • La enfermedad micronodular adrenal se trata con adrenalectomía bilateral.

21. INSUFICIENCIA ADRENAL • CAUSAS DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL • ETIOLOGÍA (OCURRENCIA %): • Insuficiencia adrenal primaria (90%) • Autoinmune (70%) • Tuberculosis (20%) • Otras (10%) • SIDA Hemocromatosis • Infecciones por hongos • Adrenoleucodistrofia • Hemorragia adrenal Neoplasia metastásica • Amiloidosis No respuesta congénita a la ACTH • Sarcoidosis • Hiperplasia adrenal congénita. • Insuficiencia adrenal secundaria • Supresión adrenal por administración exógena de glucocorticoides o ACTH • Secundario al tratamiento del Síndrome de Cushing • Lesiones hipotalámicas o pituitarias.

22. INSUFICIENCIA ADRENAL • Las dos causas más comunes de insuficiencia adrenal son la adrenalitis autoinmune y la tuberculosis. • En los países en vías de desarrollo, la TB puede ser más prevalente que la adrenalitis autoinmune. • La Enfermedad de Addison autoinmune puede ser parte del Síndrome de deficiencia poliendocrina tipo I y II. • La tipo I es una enfermedad de la niñez y se caracteriza por insuficiencia adrenal, hipoparatiroidismo, y candidiasis mucocutánea, también puede incluir hipogonadismo, anemia perniciosa, hepatitis crónica activa y alopecia. • Tipo II (Síndrome de Schmidt) es una enfermedad de adultos jóvenes, se caracteriza por insuficiencia adrenal, enfermedad autoinmune de la tiroides, y DM tipo 1.

23. ASPECTOS CLÍNICOS: • Las manifestaciones clínicas de insuficiencia adrenal crónica primaria son a menudo vagas o larvadas. La manifestación más característica y constante es la hiperpigmentación, la cual se presenta en más del 90% de los casos, es más evidente en zonas expuestas a la luz o a la presión, tal como la cara, el dorso de la mano, codos y rodillas, mucosa bucal, conjuntiva, lechos ungueales y pliegues cutáneos. • OTRAS MANIFESTACIONES: Debilidad Anorexia Dolores abdominales vagos Hipotensión postural Mareos Desmayos Hipoglicemia Pérdida de peso Nauseas Diarrea o constipación Habilidad disminuida para recuperarse de un estrés físico o quirúrgico Apetito por la sal

24. EVALUACIÓN DE LABORATORIO. • Los más usados son la determinación de cortisol plasmático en la mañana (15 a 20 µg/dl) y los niveles plasmáticos de ACTH. (Nl: 5 a 30 pg/ml) • El test de estimulación corta con ACTH (250 ug de cosyntropin IV) y la determinación de cortisol a los 0, 45 y 60 min. post inyección. • Una respuesta normal sería un nivel >20 ug/dl en cualquiera de las tomas. • Un paciente con niveles plasmáticos de cortisol basal en la mañana <12 ug/dl y un cortisol estimulado <18 ug/dl, probablemente tiene una franca insuficiencia suprarrenal y debería recibir tratamiento.

25. Insuficiencia adrenal aguda • La insuficiencia adrenal aguda es una emergencia médica y el tratamiento no debe esperar los resultados de laboratorio. • En un paciente en estado crítico con hipotensión e hipovolemia se toman muestras para cortisol, ACTH y renina y se le inicia tratamiento inmediato con hidrocortisona 100 mg IV y solución salina IV. • Un nivel plasmático de cortisol >18 ug/dl descarta el diagnóstico de IA aguda y uno <18 ug/dl en un paciente chocado, lo hace muy probable.

26. EVALUACIÓN DE LABORATORIO • Se toman muestras basales de ACTH en la mañana y para renina después de dos horas de pie. • Un nivel de ACTH >50 pg/ml (Nl: 5 a 30 pg/ml) es consistente con insuficiencia adrenal primaria, un nivel <20 pg/ml probablemente se relacione a una insuficiencia adrenal (IA) secundaria; un nivel de renina >3 ng/ml/hr es consistente con IA primaria y uno <3 ng/ml/hr con IA secundaria. • La falta de respuesta del cortisol al estímulo de ACTH no distingue entre primaria y secundaria. La repuesta normal sería un incremento de por lo menos 7 ug/dl de cortisol y un valor absoluto de cortisol que sobrepasa los 18 ug/dl. • Pacientes que han estado por más de 4 semanas siendo tratados con glucocorticoides a dosis suprafisiológicasdeberían someterse a un test de estimulación para determinar si es necesario que reciban terapia con glucocorticoides con descensos graduales y durante un período de estrés físico o quirúrgico.

27. EVALUACIÓN DE LABORATORIO • OTROS HALLAZGOS DE LABORATORIO: • Anemia normocíticanormocrómica • Eosinofilia y linfocitosis relativa • Hipercalcemia • Hiponatremia • Azoemia prerrenal • Hipoglicemia con el ayuno. • La TAC o el ultrasonido de las glándulas suprarrenales pueden ayudar a establecer la causa de la insuficiencia adrenal: Glándulas grandes sugieren una insuficiencia primaria de causas autoinmune, amiloidosis, granulomatosa, metástasis. La presencia de calcificaciones sugiere TB. Glándulas atróficas sugieren causas ideopáticas o autoinmunes.

28. TRATAMIEN TO • Se usa el análogo del cortisol que es la hidrocortisona, ya que tiene efectos tanto glucocorticoide como mineralocorticoide • Las dosis usuales son 20 mg en AM y 10 mg PM, se trata de mantener la mitad de la dosis matutina en las tardes • En la insuficiencia suprarrenal aguda se utilizan dosis de 100 mg de hidrocortisona IV cada 8-12 horas hasta que el paciente esté estable.