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cGMP. BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA Colegio de Farmacéuticos de Santa Fe (2° Circ . ) 25 de Octubre 2013 Farm. Patricia Stampone patriciastampone@hotmail.com patricia.stampone@wiener-lab.com. Visión de un farmacéutico sobre cGMP . Concepto y Aplicación.

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  1. cGMP BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA Colegio de Farmacéuticos de Santa Fe (2° Circ.) 25 de Octubre 2013 Farm. Patricia Stampone patriciastampone@hotmail.com patricia.stampone@wiener-lab.com

  2. Visión de un farmacéutico sobre cGMP. Concepto y Aplicación. La idea es tratar de pensar en GMP, no de hablar de recetas. Siempre vamos a hablar de un QUE,y tal vez de pocos o ningún COMO. CARACTERISTICAS DEESTA REUNION 2

  3. Normas GMP(GoodManufacturingPractices) Conjunto de normas y procedimientos a seguir en las industrias de altos requerimientos sanitarios para conseguir que los productos sean fabricados de manera consistente y acorde a ciertos estándares de calidad. Laboratorios farmacéuticos, cosméticos, productos médicos, productos veterinarios, alimentos, APIs, procesos de fabricación en gran escala en hospitales.

  4. Comprende cGMP (BPF)- GLP GCP – GDP - GXP • SON DE CUMPLIMIENTO OBLIGATORIO EN LA FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS 4

  5. NORMAS ACTUALES DE FABRICACION Y CONTROL El concepto cGMP engloba a todas aquellas reglamentaciones legales emitidas por las autoridades competentes, principalmente las nacionales,FDA y CEE, además de la legislación complementaria que han venido elaborando paralelamente las autoridades de algunos países y las normas internas de la propia compañía. 5

  6. ORGANISMOS INVOLUCRADOS • A nivel nacional: ANMAT Senasa • A nivel internacional: • FDA  21 CFR part 200  1963  1ras GMP • ICH  Armonización Europa, Japón y USAInicio 1990, consenso 1996, aplicación formal 2000. • OMS  PAF  Asamblea Mundial de la Salud 1975 / 1992 / 2003. • Comunidad Europea  (CE/1998) • Entes regulatorios de distintos países 6

  7. ORGANISMOS INVOLUCRADOS • WorldHealthOrganization (WHO) • – http://www.who.int/topics/pharmaceutical_products/en/ • • US Food and Drug Administration (FDA) • – http://www.fda.gov/Drugs/default.htm • Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC’s): -- • – http://www.picscheme.org/index.php • • ICH Q7: GMPsfor Active PharmaceuticalIngredients (API) • – http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html • • European Union (in the EUDRALEX) News and updates on pharmaceuticals • – http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev4.htm • • UK Medicines & Healthcare Regulatory Agency (MHRA) “Orange Book”: • – http://www.mhra.gov.uk/#page=DynamicListMedicines 7

  8. REGLAMENTACIONES VIGENTES • NORMAS DE CUMPLIMIENTO OBLIGATORIO • Disposición ANMAT Nº 2819/04 • (Adopta las Recomendaciones sobre Buenas Prácticas de Fabricación y Control de 2003, aprobadas por la Asamblea Mundial de la Salud e informes de la PIC’S –PharmaceuticalInspectionCorporationScheme-: PE 009-1 e ICH –International ConferenceonHarmonisation - Guía de GMP – Q7A.) • Disposición ANMAT Nº 3266/13 • Resolución Mercosur GMC N° 20/11 "Reglamento Técnico Mercosur De Buenas Prácticas De Fabricación De Productos Médicos Y Productos Para Diagnóstico De Uso In Vitro. Se deroga Disposición ANMAT N° 3623/97 8

  9. 1906: Orígenes de la F(D)A a raíz de malas condiciones de higiene en el envasado de carnes; 1938: Se extiende su acción a medicamentos por intoxicación de un elixir de Sulfanilamida con Dietilenglicol. (+100 muertes). FDA regula pruebas de seguridad de medicamentos antes de la venta. 1941: Contaminación (cruzada) de tabletas de sulfatiazol con fenobarbital (+ 300 muertes) FDA requerimiento respecto a manufac y QC. (anunciado como el nacimiento de las GMP) 1953 -1961: Talidomida. Sedante y calmante de las náuseas durante los tres primeros meses de embarazo. Efectos teratogénico, malformaciones congénitas. 1962: Requieren Pruebas de eficacia, reporte de efectos adversos, consentimiento informado para estudios clínicos. 1963:USA a través de la FDA, crea la primera “GUIA DE FABRICACION” de Medicamentos (nacen las GMP). cGMP: EVOLUCION HISTORICA 9

  10. 1970 -1976: Reporte de septicemias en hospitales de USA debido a LVP (parenterales de pequeñovolumencontaminados. FDA propone LVP regulations (21 CFR 212), GMPs for Low Volume Parenterals 1976: Dispositivos intrauterinos causan daños en muchas mujeres. 1978: Revisión y reformulación de las GMP para drogas y dispositivos biomédicos. “Seguridad y eficacia” Regulaciones para manufactura, proceso, empaque y mantenimiento 1980s-1990s: Incremento de lineamientos FDA 1987: Principios generales procesos de validación. 1997: CFR 21 part 11. Relacionados a procesos informatizados. 2000: ICH Guías tripartitas. Q7 (GMP) 2001-2004: cGMPspara el siglo XXI, enfoquebasado en Análisis de Riesgos. 2008: cGMPRevisions cGMP: EVOLUCION HISTORICA 10

  11. cGMP: EVOLUCION HISTORICA EN ARGENTINA • “Según arte” • Disposición 1231/94  cumplimiento obligatorio de los lineamientos OMS (PAF) 1975. • 1995 - Disposición 1930/95  Guía de inspección, clasificando los requisitos en I, N, R e Inf. • 1999- Disposición 853/99 BPFyC- OMS 1992 • 2004 - Disposición 2819/04 BPFyC- OMS 2003, e informes de la PIC’S –PharmaceuticalInspectionCorporationScheme- e ICH –International ConferenceonHarmonisation - Guía de GMP- Q7 11

  12. NORMAS ACTUALES DE CORRECTAS FABRICACION Y CONTROL Su cumplimiento se traduce en un producto: • Seguro y estable • De composición cuali/cuantitativa esperada y declarada • Componentes de pureza adecuada • Homogeneidad intra lote y entre lotes. • De acuerdo a las especificaciones de Calidad • Reproducibilidad lote a lote 12

  13. El éxito de su aplicación radica en: la tarea correcta del modo correcto en el tiempo correcto en todo momento • Recursos  para conseguir la calidad, se debe disponer de recursos adecuados en cantidad y calidad (personal, equipos, instalaciones, etc) • Sistema de Gestión de Calidad diseñado y aplicado según las GMP. • Responsabilidad  la calidad es responsabilidad de TODOS los que trabajamos en la Empresa, partiendo desde la dirección. 13

  14. Documentación Instalaciones. Equipamiento Personal Producción Materiales Almacenamiento y distribución Control de Calidad y liberación Reclamos. Retiro de Productos Autoinspecciones GMP AMBITO DE APLICACION 14

  15. Esquema de Documentación Política de Calidad Nivel 1 Manual de Calidad Manual de especificaciones Manuales de Especificaciones Nivel 2 Manuales de Producción Poes /Registros Principios de GMP Nivel 3 15

  16. Documento controlado, base para la redacción de los Manuales de Producción. Componentes. Fórmula original Insumos. Compatibilidades Procedimiento de manufactura. Precauciones. Puntos Críticos de Control. Controles de proceso. Controles de Calidad. Especificaciones. Rotulado Conservación. Vencimiento. DOCUMENTACIÓN Manual de Especificaciones / Registro Maestro Producto (RMP) 16

  17. Documento controlado que contiene las Instrucciones completas y detalladas para realizar el proceso productivo bajo normas cGMP. Materiales necesarios Precauciones durante la producción Controles de proceso. Controles de Calidad. Especificaciones. Rotulado Conservación. Vencimiento. DOCUMENTACIÓN Manual de Producción / Master de Producción 17

  18. Documentos controlados que describen y explican cómo realizar una tarea para lograr un fin específico, con el objetivo de asegurar que son realizadas siempre de la misma manera Instructivos de trabajo Métodos analíticos Procesos Uso de instrumentos Actividades estandarizadas. Generalmente llevan un o más Anexos que sirven como formulario para el registro del cumplimiento de dicho POE. DOCUMENTACIÓN Procedimientos Operativos Normatizados (PON – POE – SOP) 18

  19. Documento que presenta resultados obtenidos o proporciona evidencia de actividades realizadas con datos históricos de un hecho ya realizado como evidencia de que el trabajo se ha ejecutado. Los registros son la memoria de todos. DOCUMENTACIÓN Registros 19

  20. DOCUMENTACIÓN Registros • Registros de Lote de Producto (Batch Record) • Registro de Tareas (Registro de limpieza de áreas, Registro de capacitaciones internas) • Registros de Uso, Limpieza y Mantenimiento del equipamiento Logbook (Bitácora) • Tablas de control (control de procesos de dosificadoras) • Registro de Desviaciones • Registro de Solicitud de Cambios • Base de datos. (Plan anual de calibraciones)

  21. ¿Qué es? ¿Por qué lo necesitamos? ¿Siempre leen los documentos de Manufactura y Control? ¿Quién lo necesita? ¿Qué hacemos con el? DOCUMENTACIONRegistro de Lote 21

  22. DOCUMENTACIONRegistro de Lote ¿Qué es? Documento donde se dan precisas instrucciones de cómo debe fabricarse un lote determinado. Lista de materiales, trazabilidad, etapas del proceso, controles de proceso, rendimiento, firma de operadores y revisores. 22

  23. DOCUMENTACIONRegistro de Lote ¿Por qué los necesitamos? Asegurar continuidad y consistencia Objetivo: Que el Producto Final conforme especificaciones 23

  24. DOCUMENTACIONRegistro de Lote ¿Siempre leen los documentos de Manufactura y Control? Agitar 25´ indica exactamente 25' No significa un mínimo de 25´ ni aproximadamente 25´ 24

  25. DOCUMENTACIONRegistro de Lote ¿Quién más lo necesita? ¿Cómo los conservamos? Sistema de archivo y retiro de documentos 25

  26. Normas básicas de Registros: Usar tinta azul indeleble (nunca lápiz) Los datos se registran en el momento que se realiza la tarea Cada registro se firma y fecha. Las correcciones a dichas entradas deben poseer fecha y firma y permitir la lectura del original. Nunca borrar ni usar liquidpaper. Una misma persona no puede realizar y aprobar la misma tarea. Nunca deben dejarse espacios en blanco en un registro, si no hay nada que poner indicar N/A (no aplica). Las páginasdebensernumeradas, ej. 1 de 4, 2 de 4, etc. Principios de GMP. Documentación 26

  27. La extensión de la documentaciónpuedediferir de unaempresa a otra. La documentaciónpuedeestar en cualquierformato o medio, papel o electrónico (protegidos, validados y con soporteback-up). En un entorno GMP, si una actividad no se documenta  NO FUE REALIZADA. Principios de GMP Documentación 27

  28. Los locales deben estar ubicados, diseñados, destinados, construidos, adaptados y mantenidos para que los mismos sean aptos para realizar las operaciones. Espacio suficiente para materiales y equipos Flujo lógico y ordenado de personas y materiales. Condiciones ambientales de temperatura, humedad, iluminación , ventilación y extracción adecuadas. Diseño y construcción: facilite la limpieza, mantenimiento y operación; para evitar la contaminación Protección contra entrada de insectos, roedores y otros animales Sanitarios completos y apropiados de acuerdo a la cantidad de personal Principios de GMP Instalaciones y Equipamiento 28

  29. Esquemas y planos actualizados y aprobados por la autoridad sanitaria. Áreas separadas y definidas para actividades específicas Áreas Depósito  MP, insumos, graneles, PI, PT (Cuarentena / Aprobrobado/ Rechazado) (Devoluciones y Recall para PT) Área de muestreo MP, recepción y expedición Áreas Pesada Áreas producción Dedicadas y segregadas, según req. producto Áreas de Control de Calidad Mantenimiento Áreas Auxiliares. Vestuarios. Principios de GMP Instalaciones 29

  30. Instalaciones. (paredes, pisos y techos) deben ser lisas, sin grietas, ni empalmes abiertos, no deben liberar partículas de material. Servicios. De calidad adecuada y seguros. Calificados / Monitoreados (agua, vapor, gases, aire comprimido y calefacción, ventilación y acondicionamiento de aire) Verificación periódica Adecuados sistemas de ventilación, filtración de aire y extracción: evitar contaminación Precauciones sobre la recirculación de aire Cañerías identificadas - Sistema de drenajes adecuados Principios de GMP Instalaciones 30

  31. Principios de GMP Instalaciones y Equipamiento Contaminación y Limpieza - Minimizar el riesgo de error y contaminación cruzada - Separación de líneas - Fácil limpieza - Plazo de validez limpieza - Validación de limpieza Nunca debe haber personas no afectadas a la actividad concreta en áreas críticas(fuente de contaminación) 31

  32. Principios de GMP Equipamiento • Diseño y tamaño adecuados • Fácil limpieza y mantenimiento (sanitarios) • Superficies de contacto inertes • Correctamente calificados: IQ, OQ, PQ • Instrumentos mantenidos y calibrados; verificados a diario. • Identificación de Equipos y cañerías • Evitar el contacto con lubricantes, etc. • Equipos cerrados si es posible • Planos actualizados Los equipos deben estar identificados y codificados. Debe existir un Logbook para cada equipo  libro de registro que contiene los datos históricos. 32

  33. Principios de GMP Instalaciones y Equipamiento Mantenimiento • Un mantenimiento inadecuado puede afectar la calidad del producto. • Tipos de mantenimiento:  Correctivo (reparar)  Preventivo (evitar desperfectos, en base a recomendaciones del fabricante)  Predictivo (evitar averías, en base a indicadores para predecir el momento adecuado) • Política de mantenimiento  Plan  Programa • Lubricantes autorizados, herramientas adecuadas, soldaduras aprobadas 33

  34. Competente, apropiado, calificado, y en númerosuficiente. Definición y aceptación de responsabilidadesporescrito Organigramasactualizados. Personal clave: Jefe de Producción Jefe Control de Calidad DT o Gte de Gestión para liberación de producto Producción y Control de Calidad independientes. Pueden delegarse funciones no responsabilidades Personal contratado o consultores externos • Principios de GMP • Personal 34

  35. Principios de GMP Las Personas y el Entrenamiento • Capacitado para las tareas que realiza. • Entrenamiento inicial (GMP / tareas) • Programa de entrenamiento continuo. Status de avances. • Registro de entrenamiento. 35

  36. Principios de GMP Personal. Higiene y Salud • Examen médico inicial y periódico • Políticas de exclusión (Enfermedades infecciosas, heridas abiertas, etc) • Entrenamiento en prácticas de higiene personal. • Ropa adecuada para las tareas que realiza (ambo/camisolín + calzado + cofia + barbijo +…). Ropa adecuada visitas. • EPP Elementos de protección personal. • Prohibido mascar, fumar, comer. Guardar alimentos y medicamentos en lugares adecuados 36

  37. Producción Operacionesclaramentedefinidas y escritas. (PON, POE ó SOP) Las responsabilidades del personal están especificadas por escrito, son conocidas y han sido aceptadas Materiales. Materias primas e insumosaprobados. Identificación y Trazabilidad. Rotulacióndurantetodo el procesoproductivo. Evitar la contaminacióncruzada. (diseño de áreas, vestimentaprotectora, PON de limpiezavalidados, control de residuos) Control de Calidad. Controles durante y al final del proceso. Registro. Desvíosdebenserregistrados, investigados. CAPA. Procesosnuevos o con modificaciones, debenvalidarse. Control de Cambios. Registro. Principios de GMP 37

  38. Producción Nuevos procesos de producción validados antes de ser aprobado para su producción en serie. Disposición Nº 5743/2009 Plan de validación: totalidad del proceso productivo, metodología de limpieza de áreas y equipos, metodología analítica Objetivo: Producto ESTABLE, CAPAZ Y ROBUSTO Principios de GMP 38

  39. Producción Procedimientos completos y vigentes Equipos calificados Personal capacitado entrenado Áreas calificadas Limpieza verificada o validada VALIDACIÓN DE PROCESOS Principios de GMP 39

  40. Producción Principios de GMP 40

  41. Abarca: MP, Insumos, Mat Acondicionamiento. (rótulos, prospectos) Adquisición a proveedores aprobados. Proveedores calificados. Verificar integridad de packaging al recibir. Verificar orden de compra vs remito/rótulo Estados: cuarentena / aprobado / rechaz Almacenamiento en condiciones apropiadas Rotación de stock  FIFO. FEFO Cada lote recibido requiere atención, por más que sea del mismo material. Conciliación de envases y rótulos PT permanece en cuarentena hasta aprobación y liberación final. Áreas restringidas y separadas para rechazados, recall y devoluciones. Principios de GMP Materiales 41

  42. Principios de GMP Materiales No liberar el lote hasta que el problema se haya resuelto Sin explicación satisfactoria, el lote debe rechazarse 42

  43. Orden y limpieza en los almacenes Control de stock Almacenamiento en las condiciones establecidas Control de condiciones ambientales Transporte dedicado Control de temperatura en el transporte (si corresponde) Registro de distribución a nivel primario Principios de GMP Almacenamiento y Distribución 43

  44. Independiente(de Producción) Instalacionesadecuadas, personal entrenado, PON, equipamientocalibrado y calificado, metodologíaanalíticavalidada. Registros Toma de muestra MP, PI , granel y PT. Asegurarcorrectorotulado. Control de MP, PI, granel y PT Monitoreo de estabilidad de Productos. Vigilancia. Evaluar, mantener y almacenarmateriales de referencia Conservación de Contramuestras de MP, PT. Retenidashasta 1 año posterior a suvencimiento • Principios de GMP • Control de Calidad 44

  45. DOCUMENTACIÓN: copias controladas, asignación de Nº de documento, emisión, archivo, etc.  REVISIÓN / APROBACIÓN: POEs, Calificación de equipos, Validaciones, etc.  LIBERACIÓN DE LOTE: No interviene en redacción, ni corrección de dichos registro. Ante errores se levantan No Conformidades.  GESTION DE CONTROLES DE CAMBIOS  GESTION DE DESVÍOS (No se libera el lote hasta que tiene la aprobación de Gestión de Calidad, cabe destacar que no implica tener implementadas las medidas correctivas) GESTION DE RECLAMOS  PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN. (en conjunto con Producción, Ingeniería o Mantenimiento y CCal)  AUDITORIAS INTERNAS.  EVALUACIÓN Y CALIFICACIÓN DE PROVEEDORES. (en conjunto con Compras y CCal si corresponde)  APR. (Anual ProductReview)  CAPACITACIÓN DEL PERSONAL (cGMP) • Principios de GMP • Aseguramiento de Calidad 45

  46. PON Gestión de Reclamos Sistemade reclamos (registro, investigación y revisión) Cualquierreclamorelacionado con un defecto de un productodeberá ser registrado e investigado PON Retiro de productos del mercado Sistemaparainformar a lasautoridades y recall Monitoreo y seguimiento del proceso de retiro de prod del mercado. Reporte final con la conciliación entre los productosentregados y productosdevuelvo. Principios de GMP Reclamos / Recall de Productos 46

  47. El elaboradordebeconducirrepetidasauto-inspeccionescomo parte del sistema de Garantía de la Calidad. PON de Autoinspecciones. Deben tenerseregistros de esasinspeccionesincluyendolasaccionescorrectivas. Programa de seguimientoefectivo. Principios de GMP Autoinspección 47

  48. REFLEXION • Los beneficios de la aplicación de GMP sólo se verán si: • Cada uno (incluyéndonos) las comprendemos, • lasrespetamosy lasaplicamos • siempre 48

  49. Muchas gracias!!!

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