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Bioinformática estructural

Bioinformática estructural. Principios y aplicaciones de la Biofisicoquimica molecular. Que es la Bioinformática estructural?. Bioinformática: Desarrollo y aplicación de métodos que convierten datos biológicos en conocimiento sobre los sistemas 1) Desarrollo: teorías y algoritmos

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Presentation Transcript

  1. Bioinformática estructural Principios y aplicaciones de la Biofisicoquimica molecular

  2. Que es la Bioinformática estructural? • Bioinformática: Desarrollo y aplicación de métodos que convierten datos biológicos en conocimiento sobre los sistemas • 1) Desarrollo: teorías y algoritmos • 2) Aplicaciones: análisis-predicción • 3) Organización de datos: Arrays, Mass Spectrometry, DNA seqs • Bioinformática estructural aplicación de 1,2 y 3 a la estructura de biomoleculas. 1 y 2 => química computacional 3 bases de datos estructurales

  3. Métodos en QC • Basados en la mecánica quántica (QM) • Muy precisos. Alto costo Comput.. (hasta 100 átomos) • Permiten simular procesos reactivos • Basados en la mecánica clásica (MM) • Permiten tratar miles de átomos (escala del ns) • Aplicación sistemas biológicos • Útiles en el estudio de la dinámica proteica oen procesos de difusión • Estadísticos (mas adelante)

  4. Como funciona la QC? • QM: se resuelve la ecuación de Schrödinger H = E Energía es función de la configuración electrónica y de las posiciones nucleares • MM: Se resuelve una ecuación empírica (campo de fuerza) donde E = f(N:x,y,z) • Usando QM y MM => se realiza una “simulación” del sistema real

  5. Como es un campo de fuerza?

  6. E Q3 V(Q2)-V(Q1) Q1 Q2 Q Como obtengo la información relevante? Supongamos que podemos crear MUCHAS conformaciones R y leer E(R) para cada una puedo crear una superficie de energía potencial (SEP) Propiedades del sistema

  7. Como obtengo la SEP? Proyección temporal de las coordenadas integrando las ecuaciones de Newton => TRAYECTORIA x(t) => x(t + dt) => x(t + 2dt)….. x(t + dt) = x(t) + vdt + ½ (F(t)/m) dt2 F = E/x Alternativa: Muestreo de la SEP x Monte Carlo

  8. ¿Qué se obtiene de una simulación? Entender determinantes moleculares de un fenómeno conocido. Obtener valor agregado: poder lograr información no accesible experimentalmente

  9. Analizar los movimientos naturales de una biomolécula

  10. Calcular afinidad por sustratoEj: union de O2 a Globinas Koff Eu Eu = Eoxy-(Edeoxy-EO2)

  11. Relación estructura-afinidad Preedición de afinidad

  12. ThrE11 TyrB10 Descubrir cambios conformacionales pequeños ThrE11 TyrB10 Union O2 : 33 kcal/mol vs 24 kcal/mol

  13. Analisis de la interacción droga receptor (docking)

  14. Difusión de sustratos al sitio activo Cerrado Abierto Energia a lo largo del canal

  15. Predicción de estructura-Mecanismos de plegamiento Paradoja de Levinthal: 1 aa 5 conformaciones posibles Prot. 100 aa = 5100 = 8 x 1069 Si se visita 1 conf por fs Tarda 1038 billones de años Tiene que existir otro mecanismo

  16. Usemos MD ? TRP cage proteina de 20 aa: NLYIQWLKDGGPSSGRPPPS Folding cooperativo de dos estados Estructura resuelta por NMR

  17. TRP cage MD Highlighted TRP-PRO-(PRO)3

  18. Que aprendemos del folding La energía (E) Manda!!!

  19. hydrophobic core polyproline II i:i+10 H-bond (92%) a helix i:i-5 H-bond (75%) 310 helix MD low energy 1L2Y model 1

  20. Reacciones enzimáticos (x métodos QM-MM) Sitio activo: QM proteina: MM

  21. Reaccion de la corismato mutasa Prefenato Corismato

  22. Resulado: E Kcal/mol DE‡= 13.8 DE‡= 5.3 D(DE‡) = 8.5 D(DE‡exp) = 8 Reactivo DE = -22.0 DE = -24.9 Producto

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