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ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005

ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010. Ximena Páez Facultad de Medicina ULA. INTRODUCCIÓN PATOGENIA MOLECULAR ENF. NEURODEGENERATIVAS FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA.

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ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005

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  1. ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 Ximena Páez Facultad de Medicina ULA

  2. INTRODUCCIÓN • PATOGENIA MOLECULAR • ENF. NEURODEGENERATIVAS • FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  3. Htt Ab a sinucleina Neurodegeneración DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL ESTRÉS OXIDATIVO microglia ? apoptosis agregación de proteínas degradación de proteínas necrosis Inflamación Metales Excitotocicidad SOD1 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  4. II Patogenia en neurodegeneración • MECANISMOS CENTRALES • Estrés oxidativo y Disfunción mitocondrial • OTROS • Agregación de proteínas 2da parte • Degradación de proteínas • Excitotoxicidad e Inflamación • Alteración homeostasis de metales • Óxido nítrico y acción de proteínas • como priones X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  5. AGREGACIÓN DE PROTEÍNAS 2da. parte Enfermedad de Alzheimer Sigue.. X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  6. Enfermedad de Alzheimer caracterizada por: depósitos de dos proteínas anormales: Amiloide beta PLACAS (extracelular) Tau hiperfosforilada OVILLOS (intracelular) X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  7. PROTEÍNA TAU Y ALZHEIMER X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  8. Ovillos neurofibrilares en Alzheimer Tinción argéntica de Bielschowski http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/images9/9-2.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  9. Ovillos neurofibrilares en Alzheimer Ovillos neurofibrilares dentro de neuronas deformadas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Nature Medicine 12: 762-63, 2006 pg 765

  10. Ovillos neurofibrilares en Alzheimer Ovillos neurofibrilares Alzheimer Tinción argéntica http://en.wikipedia.org/wiki/Neurofibrillary_tangle http://library.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CNS097.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  11. Ovillos neurofibrilares en Alzheimer Tinción plata de Bielschowsky http://www.pathology.vcu.edu/WirSelfInst/neuro_medStudents/image/dementia/tangle.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  12. Ovillos neurofibrilares en Alzheimer Hematoxilina-Eosina http://library.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CNS094.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  13. Ovillos neurofibrilares en Alzheimer X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  14. Inmunoreactividad negativa para tau cerebro individuo control Corteza temporal Corteza frontal http://www.bu.edu/alzresearch/cste/ X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  15. Tauopatías Encefalopatía traumática Boxeador 73 a demencia Control Fútbolista 43a Corteza frontal Inmuno Reactividad Tau Tau negativa Tau positiva Tau positiva intensa http://www.bu.edu/alzresearch/graphics/clip_image002_021.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  16. Tauopatías Encefalopatía traumática Futbolista 45a Neocortex Amígdala Inmuno Reactividad Tau + http://www.bu.edu/alzresearch/cste/ X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  17. Tauopatías Encefalopatía traumática Futbolista 18a Corteza frontal Corteza insular Inmuno Reactividad Tau + http://www.bu.edu/alzresearch/cste/ X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  18. Tau es una proteína asociada a microtúbulos (MAP) FUNCIÓN DE TAU NORMAL 1. Mantiene estabilidad de microtúbulos 2. El grado de fosforilación influye en su función estabilizadora 3.Se encuentra principalmente en axones Permite transporte axónico normal X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  19. Microtúbulo Hetero dímero Núcleo Alfa tubulina Beta tubulina Proto filamento Red Micro túbulos X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  20. Proteína motora Microtúbulo X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  21. Transporte por microtúbulos dineina kinesina Terminal Cuerpo X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  22. Kinesina vesícula kinesina microtúbulo Kinesina camina a lo largo del microtúbulo X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  23. Red de microtúbulos Microtúbulos y proteínas asociadas a microtúbulos en una neurona X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  24. Transporte axónico por un microtúbulo Kinesina va hacia el terminal Dineína hacia el cuerpo dineina kinesina Tau (MAP) en rosado sobre microtúbulo http://www.alzforum.org/images/new/Holzbaur3.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  25. Formación de ovillos de tau dentro de la neurona Neurona sana vesícula Neurona muriendo Neurona enferma PHF ovillos Filamento tau-p Formación ovillos http://www.nia.nih.gov:80/NR/rdonlyres/878C0448-1597-4E49-A23A-D105795B36FD/10888/02_neurons_lg1.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  26. Formación de ovillos neurofibrilares con tau hiperfosforilada Tau estabiliza microtúbulo Neurona sana Microtúbulo Subunidades separadas Microtúbulos desintegrándose Neurona enferma Grumos de tau enrredada Microtúbulos desintegrándose http://en.wikipedia.org/wiki/File:TANGLES_HIGH.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  27. De Tau hiperfosforilada a formación de Ovillos Ovillos Microtubulos desintegrados Fragmentos Tau http://www.nia.nih.gov/NR/rdonlyres/ 51955473-2545-4C9B-A367-BB0BB82C00D1/7752/pic06.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  28. Tau estabiliza los microtúbulos X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  29. Microtúbulo normal Tau estabiliza microtúbulos Tau fosforilada No se adhiere a microtúbulos Microtúbulo desintegrado X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  30. Polimerización de tubulina depende del GRADO de fosforilación tau Tau Hipofosforilada induce polimerización y estabilización Tau Hiperfosforilada lleva a despolimerización X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  31. Ovillos de tau Hiperfosforilada dentro de una neurona http://www.rndsystems.com/DAM_public/5213.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  32. BalanceTaufosforilación /desfosforilación Fosforilación normal Agregación tau Fosforilación anormal Alzheimer Epitopes AT100, TG3 en Alzheimer X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  33. BalanceTaufosforilación /desfosforilación Sitios de fosforilación en tau Sitios normales Sitios patológicos X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  34. Tau hiperfosforilada en Alzheimer Muestras corteza parietal A5 A6 A1 A2 A3 A4 Proteínas tau patológicas Tau patológicas en A1-A6 Alzheimer No hay tau patológicas en C1-C6 controles pareados por edad FEBS Lett 247: 213-6,1989 Nature 346:22,1990 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  35. FOSFORILACIÓN DE TAU *Tau es sustrato de varias kinasas como GSK3, cdk5, MAPK, etc. * La activación o aumento de expresión de kinasas puede tener significación en la patogénesis de tauopatias * También sus inhibidores pueden tener rol terapéutico GSK3: glucógeno sintetasa kinasa CDK5: Kinasa 5 dependiente de ciclina MAPK: Kinasa de proteínas asociadas a microtubulos X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  36. FOSFORILACIÓN DE TAU CDK5 Kinasa 5 dependiente de ciclina que fosforila a tau. Al ser inhibida disminuye los ovillos de tau, puede tener un efecto protector y regenerador en neurodegeneración. Acaban de reportar un compuesto HSB13 que tiene rol protector en modelos de HD y AD que parece inhibir la vía de CDK Wang et al. Journal of Neuroscience Research88: 1970–1984, 2010 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  37. FOSFORILACIÓN DE TAU Tau anormalmente hiperfosforilada es ubiquitinada, proteolíticamente procesada y agregada en filamentos X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  38. Proteína tau Pair Helical Filaments PHF http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/chapter9bAD.html X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  39. PHF Filamentos Positivos ALZHEIMER EM Immunogold stain X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  40. Tau anormal HIPERFOSFORILADA 1. Pierde habilidad para enlazarse a microtúbulos 2. Desestabilización de microtúbulos desarreglo del transporte axonal pérdida total de función neuronal 3. Resistencia a degradación proteolítica formación de filamentos helicoides pareados (PHF) X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  41. Hipocampo región CA1 Ovillos con patrón fibrilar diferente Triple marcaje: Con Ab 423 (azul) es tau más fibrilar compuesta por tau truncada en ac. glutámico-391 Con Ab Tau-66 muestra patrón punteado (verde) Con rojo Thiazin que reconoce la conformación ß-sheet Ovillos pequeños vistos en superposición de canales parecen representar estadíos tempranos ya que son fuertemente teñidos por rojo Thiazin y exhiben más tau epitopes reconocidos por Tau-66. http://www.binderlab.northwestern.edu/confocal-web-site.html Microscopio confocal e Inmunohistofluerescencia X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  42. Agregación de tau Balance de tau libre fosforilada/ enlazada a microtúbulos Agresores genéticos y ambientales Hiper fosforilación de tau Tau libre fosforilada Tau enlazada Agregación de proteína tau Micro agregados tau Inicio neurodegeneración Inclusiones NFT En rojo los factores que promueven tau fosforilada (fosfokinasas) En azul los factores protectores (fosfatasas) X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  43. Agregación de tau Balance de tau libre/ enlazada * La fosforilación aberrante de tau 1. reduce la afinidad de tau por los microtubulos 2. aumenta la cantidad detau libre fosforilada 3. tau se agrega más rápido de lo que puede ser degradada * Una vez que tau libre alcanza un nivel crítico, tiende a la fibrilización, lo cual estimula el aumento de agregación X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  44. Ovillos tangles neurofibrilares (NFT) Son la característica patognomónica de tauopatías Están compuestos de tau agregada hiperfosforilada y dispuesta en filamentos helicoides en pares (PHF) http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/ chapter9bAD.html#ad X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  45. Ovillos tangles neurofibrilares (NFT) en ALZHEIMER tau agregada intracelular (MO) Filamentos de tau (PHF) (microscopio electrónico) http://library.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CNS097.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  46. 1 • Ovillo NF tau • intracelular • 2. Placa • b amiloide • agregado 1 vaso 2 CNND X. Páez 04 Tioflavina 60 x X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  47. Thioflavina TG3 ANTI-FOSFO TAU Ser 231 60x 60x colocalización Ratones tg Modelos AD Inmunohistoquímica corteza CNND X. Páez 04 60x X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  48. Hipótesis de tau Placas PHF Tau-P Muerte neuronal Tau hiperfosforilada desarrolla PHF PHF se acumulan en neuronas Se forman NFT alterando función Tau anormal y PHF promueven placas La neurona finalmente muere X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  49. TAU Y ALZHEIMER En Alzheimer familiar no se ha descrito mutaciones genéticas de proteína tau Alzheimer se considera una tauopatía secundaria X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  50. TAU Y ALZHEIMER El hallazgo del gen mutado de tau como responsable de Demencia Frontotemporal con Parkinsonismo asociada al cromosoma 17 (FTDP-17) ha dado evidencia convincente del rol de tau en neurodegeneración M. Hong et al (grupo JQ Trojanowski) Science 282: 1914-17, 1998 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

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