Dr. Daniel Lombardo

1. Terapéutica Digestiva:Reacciones adversas y efectos no deseados de los fármacos digestivos Dr. Daniel Lombardo Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

2. Terapéutica Digestiva:Reacciones adversasA) De los fármacos de uso digestivoB) De otros fármacos sobre el aparato digestivo Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

3. Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

4. Barrera mucosa y AINEs Los AINES pueden provocar tres tipos de lesiones en la mucosa digestiva: petequias, erosiones y úlceras. Pueden inducir:Dispepsia 10-20% de los casos Pequeñas úlceras asintomáticas 15-25% Complicaciones graves (úlcera, hemorragia, perforación) 3,5%- 4,7% Factores defensivos Factores agresivos Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

5. Barrera mucosa gástrica Secreción de moco Secreción de HCO3 Célula superficial Membrana apical fosfolipídica-hidrofóbica Citoprotección-angiogénesis Perfusión de la mucosa Surfactante Célula parietal Uniones firmes Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

6. Fisiología Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

7. Fisiopatología de las lesiones de la barrera H+ Alteración del moco Alteración secreción de bicarbonato Aumento de la permeabilidad Daño celular sin respuesta reparadora Alteración del “turn over” Hipoxia celular Hipoperfusión Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

8. Fisiopatología de las lesiones de la barrera Daño directo Ingreso a las células Atrapamiento por Ionización intracelular Daño mitocondrial con déficit de ATP AAS - AINEs Alteración de la permeabilidad de la membrana Retrodifusión de H+ Daño celular Síntesis de Prostaglandina E2 Inhibición irreversible de COX 1 y 2 Daño indirecto Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

9. ¿Consenso estratégico para prevenir lesiones? Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

10. ¿Consenso estratégico para prevenir lesiones? Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

11. ¿Consenso estratégico para prevenir lesiones? Edad >60 años Esteroides Anticoagulantes Tiempo de uso Independiente AAS - AINEs Historia previa de ulcus Asociaciones Helicobacter Pilori Otros antiagregantes plaquetarios Dispepsia Stress Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

12. ¿Consenso estratégico para prevenir lesiones? SIN HC de ED previa CON factores de riesgo SIN factores de riesgo Otros agentes NO gastroprotección AINEs GASTROPROTECCION IBPs – Sucralfato Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

13. Terapéutica antidiarreica Durante décadas, la terapéutica farmacológica de la diarrea ha estado dirigida primariamente a inhibir lo que se pensaba que era su elemento esencial: la hipermotilidadintestinal. Actualmente, el síndrome diarreico se considera el resultado de una alteración que concierne sobre todo a los procesos de secreción y absorción intestinales (sólo secundariamente a la motilidad refleja del intestino). El objetivo prioritario de su tratamiento es restablecer la secreción y absorción, aliviando o tratando con dieta adecuada las consecuencias hidroelectrolíticas y nutritivas y sus agentes causales, ya sean agudas o crónicas. Sólo en segundo lugar y si la situación particular del paciente lo aconseja, se recurrirá a deprimir la motilidad intestinal. Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

14. Antidiarreicos – Principios generales Aporte diario: 2l. Resorción: 800 ml. Secreción: Salival, gástrica, biliar, pancreática, etc. 7 l. Absorción: 8 l. En válvula íleo-cecal: 1l. Heces: 200 ml Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

15. Principios generales Objetivos terapéuticos • Reposición de líquidos y electrolitos • Tto anti-infeccioso • Sintomático Diarrea aguda • Reposo intestinal • Anti-diarreicos Frecuentemente motora, de etiología con frecuencia mal definida. Administrar fármacos que corrijan los mecanismos fisiopatológicos aliviando los síntomas. Dentro de ella se encuadra la EII. Diarrea crónica Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

16. Principios generales Fármacos que producen diarrea Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

17. Re - hidratación • La OMS, en su «Selección de Líquidos y Alimentos para Terapia Casera para Prevenir la Deshidratación por Diarrea: Pautas para Desarrollar una Política Nacional» de 1993, la OMS todavía favorece a la SRO: • «Cuando sea posible, debería promocionarse un líquido que contenga sal como, por ejemplo: • Solución de SRO • Bebida salada • Sopa salada • La solución de SRO es muy eficaz como terapia casera para prevenir la deshidratación. Debería promocionarse si los sobres de SRO estuvieran disponibles fácilmente y fuesen asequibles, y las madres supieran, o se les enseñara, cómo mezclar y dar la solución de SRO.» OMS, The Selection of Fluids and Food for Home Therapy to Prevent Dehydration from Diarrhoea: Guidelines for Developing a National Policy, 1993, p. 2. Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

18. Re - hidratación INGREDIENTESAgua 1 litro Azúcar40 g. - 2 cucharadas soperasCloruro de sodio 3,5 g. (sal de cocina) - ½ cucharadita de téBicarbonato de sodio ½ cucharadita de téPotasiose obtiene del jugo de 1 limón o naranja pasado por colador (aporta potasio, fósforo y algo de magnesio, entre otras vitaminas y oligoelementos) Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

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20. Antidiarreicos – Motilidad - Principales Opioides Codeína:antitusígeno y, como todo analgésico menor, con potente acción antidiarreica. Dosis: puede llegar hasta 60 mg, 3 veces al día. Contraindicaciones: diverticulosis, SII (aumenta la presión intraluminal y las contracciones musculares). Efectos secundarios: náuseas, mareos y otros síntomas centrales. Debe usarse con precaución en los niños. Difenoxilato:derivado de la meperidina que, a dosis bajas, (2,5-5 mg) sólo presenta acción periférica antidiarreica, mientras que a dosis altas (40-60 mg) produce efectos centrales (euforia, dependencia física, etc.). Se administra en asociación con la atropina. Dosis inicial: es de 10 mg, seguida de 5 mg cada 6 horas. Efectos secundarios:pueden aparecer signos atropínicos (en particular en niños) y depresión central. Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

21. Antidiarreicos – Motilidad - Principales Opioides Loperamida:atraviesa mal la barrera hematoencefálica; por ello no produce efectos en el SNC. En niños pequeños, sin embargo, dosis terapéuticas pueden provocar efectos centrales, siendo preferible no utilizarla. Antipropulsora con efecto antisecretor muy intenso, inhibe la liberación de prostaglandinas y la respuesta a la toxina colérica. Incrementa el tono del esfínter anal y mejora la continencia fecal. Se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de 4 horas y se concentra en tubo digestivo e hígado. Su semivida es de 7-15 hs, por lo que su acción es bastante prolongada. La eliminación urinaria es escasa. Dosis inicial: es de 4 mg, seguida de 2 mg cada vez que ha habido defecación hasta un máximo de 16 mg/día. Uso continuado: 2 mg, 3 veces al día; puede aumentarse hasta reducir la frecuencia a 1-2 defecaciones diarias. En niños mayores de 8 años, la dosis es la mitad de la del adulto. Reacciones adversas:dolor abdominal de origen difuso y estreñimiento marcado. En adultos tiene efectos centrales mínimos. En niños pequeños: intoxicación central con reacciones distónicas, desorientación, estereotipias, etc. Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

22. Antidiarreicos – Motilidad - Principales Opioides En la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn, el uso de los opioides ha de quedar restringido a la fase de diarrea crónica. Están contraindicados en las exacerbaciones agudas de estas afecciones, porque pueden precipitar la instauración de un íleo y una dilatación aguda intestinal provocando una crisis tóxica. Otros antidiarreicos: caolín, pectina, subsalicilato de bismuto: Efectos secundarios Oscurecimiento de las evacuaciones. Estreñimiento. Oscurecimiento de la orina. Confusión. Diarrea seudomembranosa. Contraindicaciones Embarazo y lactancia. Obstrucción intestinal. Insuficiencia renal grave. Insuficiencia hepática. Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

23. Terapéutica de la constipación Analgésicos: morfina – codeína Anorexígenos:sibutramina Antiparkinsonianos Antiácidos con Aluminio o Bismuto (Aludrox) Antihistamínicos Diuréticos Antidepresivos: Fluoxetina – Amitriptilina AINEs: Naproxeno–Diclofenac–Ketoprofeno–Fenoprofeno Bloqueantes del Calcio: Verapamil Antihipertensivos: Clonidina-Prazosín Hipolipemiantes: Colestiramina-Lovastatín Antiespasmódicos Antianémicos: Sulfato ferroso Fármacos que pueden producirla Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

24. Terapéutica de la constipación Enemas: Fosfatos – Ac. Mineral – Acuosas – Jabonosas Laxantes formadores de volumen Psillium: Metamucil®, Motional®,  Konsyl®, Mucofalk®, Normalax®, Agiolax®, Rapilax fibras® (+Cassia angusti.) Dosis: 2.5-7.5 gr./día Agar-agar: Agarol® (+ fenolftaleína, vaselina) Policarbófilo:Equalactin® Plántago ovata – Gomas – Salvado de trigo Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

25. Terapéutica de la constipación Laxantes osmóticos: Salinos: Mg (HO Mg): Milpar®. Sulfato de NA: Barex 70®. Fosfato de Na: Enemol®, Fosfo-Dom® Azúcares no absorbibles: Lactulosa: Lactulón®, Medixin®, Genocolan® Polietilenglicol:  Barex 70®, Transipeg® Sorbitol – Manitol Laxantes lubrificantes: Vaselina Glicerina (supositorios) Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

26. Terapéutica de la constipación Laxantes irritantes: Derivados de la Antraquinona: Sen, C. sagrada, aloe, ruibarbo Dantron Derivados del Difenilmetano: Bisacodilo: Dulcolax, Laxicona®, Engalax® Fenolftaleína: Agarol® Picosulfato de Na: Rapilax® Aceite de Ricino y de castor Otros fármacos: Proquinéticos: Cisapride, mosapride, clebopride, cinetapride Tegaserod Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

27. Efectos adversos de los IBPs • Se metabolizan a través del citocromo P 450 (sistema de enzimas hepáticas): Diazepam, Warfarina, Difenilhidantoína, Ciclosporina, Teofilina, etc. • Digoxina: aumenta la biodisponibilidad en un 10% • Clopidrogel: algunos aconsejan la asociación con IBPs para evitar el riesgo de sangrado, otros (FDA) la desaconsejan porque aumenta su biodisponibilidad por bloqueo del P 450 2C19 • Clostridium difficile y otras infecciones entéricas: inhibición de la secreción ácida e inhibición leucocitaria. • Neumonías hospitalarias y de la comunidad: aumento del ph gástrico que favorece la colonización bacteriana. • Hipersecresión de rebote: por la hipergastrinemia con aumento de la población de células parietales. • Fracturas de cadera: ? • Déficit de complejo B: ? • Embarazo: son clase C. Hijos asmáticos por atopía? Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

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29. Efectos adversos de los bloqueantes H2 • Se metabolizan a través del citocromo P 450 (sistema de enzimas hepáticas): interactúan con los de rango terapéutico estrecho: Warfarina, Difenilhidantoína, Teofilina, etc. Ranitidina 1/6 menos que la Cimetidina. • Efectos adversos similares a los IBPs, aunque de menor intensidad. ¿Impotencia? Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

30. Fisiología del peristaltismo intestinal Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

31. Fisiología del peristaltismo intestinal y sitio de acción de los fármacos proquinéticos Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

32. Agentes proquinéticos • Metoclopramida: produce liberación de acetil colina en el plexo entérico y es un bloqueante de los receptores D2 para dopamina a nivel central. Reacciones distónicas por efecto anti-dopaminérgico y síntomas extrapiramidales dentro de las primeras 48 hs. Movimientos parkinsonianos por uso prolongado. • Domperidona: bloqueante de los receptores D2 y D1. No atraviesa la barrera hematoencefálica. Prolongación del intervalo QT ¿Arritmias ventriculares? Galactorrea. • Mosapride: agonista selectivo de los receptores serotoninérgicos 5-HT4. Prolongan intervalo QT. • Cinetapride: bloqueante de los serotoninérgicos 5-HT2 y agonista de los 5-HT1 y 5-HT4. Se metaboliza en el P450 3A4 y 2C8. Somnolencia, parkinsonismo, prolongación QT • Clebopride: bloqueante D2 dopaminérgico y adrenérgico alfa2. Somnolencia, mareos, movimientos extrapiramidales, parquinsonismo (movimientos involuntarios de lengua y boca, blefaroespasmo, tortícolis, trismus, temblor de reposo, rigidez y bradiquinesia de los miembros). Hipoprolactinemia. Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

33. Mecanismo de acción de los antieméticos CV: centro del vómito NV: núcleos vestibulares ZQG: zona quimiorreceptora gatillo Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

34. Además de enseñar, enseña a dudar de lo que has enseñado. Ortega y Gasset Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

35. Agentes antiespasmódicos • Trimebutina: es un agonista opioide que estimula los receptores mu, kappa y delta, liberando péptidos intestinales como la motilina y modulando la liberación de otros (PIV, glucagon y gastrina). EA: somnolencia, retención urinaria, vómitos. • Bromuro de otilonio: bloqueante de los canales de calcio y relajante directo de las proteínas contráctiles del músculo liso intestinal. EA: glaucoma, midriasis. • Bromuro de pinaverio: derivado del nitrógeno cuaternario, bloqueante de los canales de calcio. EA: sequedad bucal, somnolencia, esofagitis. • Hioscina: derivado del nitrógeno cuaternario, bloqueante de los receptores muscarínicos M3. No atraviesa la barrera HE. EA: sequedad bucal, constipación, palpitaciones, taquicardia, glaucoma, visión borrosa, fotofobia, retención urinaria. Potencia los efectos anticolinérgicos de los antidepresivos tricíclicos y de los antisicóticos típicos. Antagonista fármaco-dinámico de metoclopramida y clebopride. • Propinox: bloqueante de los receptores muscarínicos M3. Igual a la hioscina. Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

36. Sitioprotectores Sucralfato:EA: constipación. Acción nefrotóxica del Al. Altera la biodisponibilidad de difenilhidantoína, fluoroquinolonas, bloqueantes H2 y difenilhidantoína. Neutralizantes Hidróxido de Al y Mg:neutralizan la acidez del medio digestivo (gástrico-esofágico). Al elevar el pH del medio disminuyen la actividad de la pepsina y el ácido clorhídrico y, consecuentemente, los síntomas de hiperacidez. Ambos hidróxidos pueden incrementar la presión del esfínter esofágico inferior y el de aluminio genera una actividad citoprotectora sobre la mucosa gástrica al estimular la secreción de prostaglandinas. EA: Frecuentes: constipación leve y diarrea o efecto laxante (con dosis altas). Ocasionales: náuseas, vómitos, aclaramiento de las heces, cólico abdominal. Con dosis elevadas o prolongadas puede producirse: constipación severa, síndrome de depleción de fósforo, osteomalacia y osteoporosis secundaria, hipermagnesemia u otros trastornos electrolíticos. En pacientes bajo diálisis se han informado síntomas de neurotoxicidad. Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán

37. Sólo es posible avanzar cuando se mira lejos. Solo cabe progresar cuando se piensa en grande. Ortega y Gasset Unidad Docente-Asistencial de Gastroenterología Hospital “Ángel C. Padilla” - Tucumán