Un lattante con ipertono

1. UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II Casi clinici del mercoledì Un lattante con ipertono AIF Dott.ssa A. C. Borrelli Tutor Dott. N. Brunetti-Pierri

2. Vincenzo Anamnesi familiare Unico figlio di genitori sani non consanguinei Non segnalati problemi in entrambi i rami della famiglia Anamnesi perinatale Nato a termine da TC di elezione Apgar: 1’8 5’9 Alla nascita: -peso 3100 g (25°-50° pt) -lunghezza 50 cm (50°-75° pt) -circonferenza cranica 35 cm (50°-75° pt) Piede torto congenito bilaterale

3. Anamnesi patologica • Stridore laringeo dalle prime settimane • Abbondante desquamazione cutanea nei primi mesi di vita • Dal 2° mese di vita: - difficoltà di alimentazione - ritardo di crescita staturo-ponderale - ipertono assiale • Progressivo peggioramento ipertono (arti ++; tronco +++)  evoluzione in opistotono • Ecografia transfontanellare: nella norma • Sospetto RGE (sindrome di Sandifer?): terapia con Gaviscon e Zantac

4. Età cronologica: 4 mesi e 15 giorni Peso: 4.600 gr (< 5° pt) Lunghezza: 55 cm (< 5° pt) Rapporto P/L: 25-50° pt Circonferenza cranica: 38.5 cm(< 5° pt) Esame obiettivo Assenza di note di dismorfiche Lieve ipertrofia gengivale Obiettività toracica negativa Attività cardiaca valida e ritmica Addome teso, meteorico, trattabile, fegato nei limiti, milza palpabile a circa 2 cm dall’arcata costale Genitali maschili normoconformati Piede torto congenito bilaterale

5. Esame neurologico Movimenti spontanei rarissimi. Difficile e rarissimo l’aggancio visivo. Ipertono muscolare generalizzato (arti inferiori: +++). Manine chiuse a pugno. ROT iperelicitabili bilateralmente. Babinski: negativo.

6. Il punto della situazione • Lattante di 4 mesi • Ipertono degli arti ed opistotono • Ritardo di crescita • Microcefalia • Difficoltà di alimentazione • Splenomegalia

7. Principali cause di ipertono infantile • Insulti perinatali- • neonatali • Prematurità • Iperbilirubinemia • Asfissia neonatale • Sepsi • Emorragia cerebrale • Infezioni SNC • Meningite • Encefalite Malformazioni SNC • Malattie genetico-metaboliche • Cromosomopatia (5p-) • Sindrome di Rubinstein-Taybi • Difetti del ciclo dell’urea • Acidemie organiche • Intolleranza alle proteine con lisinuria • Mitocondriopatie • Malattia di Menkes • Malattia di Canavan • Sfingolipidosi(Gangliosidosi GM1, • Malattia di Krabbe, Leucodistrofia • metacromatica) • Mucopolisaccaridosi (MPS III) • Oligosaccardidosi (Alfa-mannosidosi, • Alfa-fucosidosi) Nelson textbook of Pediatrics 19th edition

8. Indagini praticate Esami ematochimici, esame urine, EAB, ammonio, acido lattico, aminocidemia, acidi organi urinari, oligosaccaridi urinari, acilcarnitine plasmatiche: nella norma Cariotipo: maschile normale Consulenza oculistica: nella norma Ecografia addome: Milza in sede, di dimensioni aumentate (DL 86 mm), ecostruttura conservata Ecocardiogramma: Lieve aumento del liquido pericardico, assenza di compromissione emodinamica. PFO di piccole dimensioni RX scheletro: nella norma RMN encefalo: nella norma EEG: nella norma

9. Vincenzo - Esordio precoce (2° mese di vita) - Anamnesi negativa per anossia perinatale - Desquamazione cutanea - Opistotono - Splenomegalia - Ritardo di crescita - RMN encefalo negativa Malattia metabolica? Malattie da accumulo lisosomiale Malattie del metabolismo degli amminoacidi Mitocondriopatie Screening per malattie da piccole molecole: negativo

10. Vincenzo Malattia da accumulo lisosomiale: ma quale?? Sfingolipidosi: Gangliosidosi GM1: RSPM, epilessia, spasticità, macchia rosso ciliegia, epato-splenomegalia Gaucher tipo 2: epato-splenomegalia, spasticità, RSPM, convulsioni Malattia di Krabbe: RSPM, spasticità, neuropatia periferica, ipodensità della sostanza bianca Leucodistrofia metacromatica: regressione psicomotoria, ipotonia postura decerebrata Oligosaccaridosi: Alfa-mannosidosi: RSPM, spasticità, epato-splenomegalia, alterazioni della sostanza bianca all’RMN encefalo, opacità corneale, disostosi multipla (più rare), note dismorfiche Alfa-fucosidosi: RSPM, epato-splenomegalia, convulsioni, spasticità, cardiomegalia, note dismorfiche Mucopolisaccaridosi: MPS tipo III: RSPM, spasticità, opacità corneali, deformità ossee (disostosi multipla), note dismorfiche (più lievi)

11. Vincenzo Dosaggio attività enzimatica: • Beta-glucosidasi: 0.8 nanomoli/mg di proteine/ora (valori di riferimento: 4.5-18.3) • Chitotriosidasi: 6031 nanomoli 4 MU/ml/ora (valori di riferimento: 5.9-41.2) Malattia di Gaucher

12. Le malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapere Frequenza (come gruppo) 1: 7000- 8000 nati vivi Le malattie da accumulo lisosomiale (LSDs): circa 50 patologie con accumulo di substrati specifici Esordio, gravità dei sintomi, organi ed apparati coinvolti, interessamento SNC: molto variabili • Coinvolgimento multi-sistemico: • SNC • occhio • cuore • organi ipocondriaci • scheletro • articolazioni LSDs sono ereditate con modalità autosomica recessiva tranne malattia di Fabry e di Hunter (X-linked)

13. Le malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapere Le malattie da accumulo lisosomiale Diagnosi Dosaggio dell’attività dell’enzima/analisi molecolare • Principi di terapia • Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) efficace in • alcune LSDs • In alcuni casi è impiegata la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) • La Substrate reduction therapy (SRT) (es miglustat) previene • l’accumulo del metabolita in eccesso • Prospettive per il futuro • Terapia genica • Screening neonatale

14. Malattia di Gaucher Più comune malattia da accumulo lisosomiale (prevalenza 1:40.000- 1:60.000) Deficit di glucocerebrosidasi (o beta-glucosidasi) Accumulo lisosomiale dei glucocerebrosidi nei macrofagi (Gaucher cells ) • Continuum di fenotipi clinici da forme letali perinatali a forme paucisintomatiche dell’adulto (splenomegalia isolata) • 3 forme • Tipo 1 non neuropatica (94% di tutti i casi) • Tipo 2 acuta neuropatica (letale nei primi 2 anni di vita, 1% di tutti i casi) • Tipo 3 neuropatica cronica (5% di tutti i casi) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books Consensus Conference: A reappraisal of Gaucher disease - diagnosis and disease management algorithms.NIH2012

15. Malattia di Gaucher http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books

16. Sidransky E. Gaucher disease: insights from a rare Mendelian disorder. Discov Med2012.

17. Malattia di Gaucher tipo 2 Le malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapere Diagnosi differenziale Manifestazioni non riscontrate nel quadro della malattia di Gaucher che devono indurre a sospettare altre patologie: • Lineamenti facciali grossolani • Disostosi multiple all’RX scheletro • Linfociti vacuolati allo striscio periferico • Macchia rosso-ciliegia • Anomalie della sostanza bianca (leucodistrofia) all’RMN encefalo

18. Diagnosi di malattia di Gaucher • Riduzione β-glucosidasi nei leucociti, fibroblasti, amniociti • Elevati livelli di chitotriosidasi • Assenza di correlazione tra attività enzimatica residua e gravità del fenotipo • Analisi molecolare GBA

19. Terapia della malattia di Gaucher • ERT nella GD tipo 1 • Nelle forme neuropatiche: ERT inefficace

20. Vincenzo Indagine genetica Analisi molecolare del gene GBA ha evidenziato: • c.721G>A (p.G202R) • c.820G>A (p.E235K) c.721G>A (p.G202R) già riportata in pazienti con la malattia di Gaucher di tipo 2. c.820G>A (p.E235K) non ancora descritta. Non riportata tra i polimorfismi riscontrati in soggetti normali.

21. Indagine genetica I II III +/+ c.820G>A (p.E235K)/+ +/+ +/+ +/+ c.820G>A (p.E235K)/+ • c.721G>A(p.G202R)/ • c.820G>A(p.E235K)

22. Indagine genetica La mutazione c.721G>A (p.G202R) non riscontrata in nessuno dei due genitori puo’ essere dovuta a: • mutazione de novo • mosaicismo germinale paterno

23. Genetic Counseling • La probabilità di avere un figlio portatore della malattia è del 50% • Non si può escludere che la mutazione riscontrata in Vincenzo sia presente allo stato di mosaicismo germinale nel padre • In questo caso il rischio di avere un altro figlio affetto è aumentato

24. Genetic Counseling Il mosaicismo germinale per mutazioni causative di malattia di Gaucher è stato recentemente descritto Il mosaicismo germinale Importante considerarne la possibilità nel counseling genetico: Può essere alla base della ricorrenza di una malattia genetica nella prole di genitori non portatori

25. Vincenzo Decorso clinico Peggioramento clinico progressivo: -difficoltà di alimentazione alimentazione enterale attraverso SNG -numerosi episodi di apnea -dimissione dopo 10 giorni nuovo ricovero: varicella -arresto cardio-respiratorio trasferito presso la terapia intensiva dell’ospedale Cotugno decesso

26. Conclusioni • La malattia di Gaucher tipo 2 è una rara malattia da accumulo lisosomiale ad esordio neonatale-infantile a prognosi infausta • Importante ricercare segni e sintomi associati al coinvolgimento neurologico (splenomegalia, desquamazione cutanea) indizi preziosi per la diagnosi • La diagnosi viene posta mediante l’analisi dell’attività dell’enzima (beta glucosidasi). Ulteriormente caratterizzata mediante l’analisi molecolare del gene GBA • Non è disponibile alcuna terapia. Diagnosi importante per il counseling! • Il pattern di trasmissione è autosomico recessivo. In alcuni casi la modalità di trasmissione può non essere così lineare. Importante l’analisi dei genitori!