Inmaculada Ballester Navarro. H.G.U. de Elche.

1. Efecto del Cambio de Prioridad en la Compatibilidad HLA sobre las Tasas y Resultados del Trasplante Renal en Grupos Raciales Minoritarios.The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE vol.350;6 5 FEBRERO 2004 Inmaculada Ballester Navarro. H.G.U. de Elche.

2. ABSTRACT - La compatibilidad HLA y el tiempo en lista de espera son criterios primarios usados en la asignación de trasplantes de riñones de cadáveres en EEUU. - No son candidatos aquellos con HLA-A, B y DR incompatibles (prioridad de alto grado) seguidos por candidatos con al menos alguna incompatibilidad en los locus HLA-B y DR. Esta política supone más alta proporción de trasplantes entre blancos que en no blancos. - En este artículo se hipotiza q cambiando esta política de asignación se podría modificar la supervivencia del injerto y el balance racial entre receptores de trasplante.

3. METODOS - Se estima la proporción relativa de riñones trasplantados según la raza (de acuerdo con la política actual) y las diferencias raciales en los perfiles antigénicos HLA; usando el modelo Cox , para el tiempo de estancia en listas de espera. - Otro modelo estima la proporción relativa de riñones trasplantados que resultarían si la distribución de estos perfiles antigénicos fueran idénticos entre los grupos étnicos y raciales. - Los resultados de estos dos análisis han servido para calcular el porcentaje de cambio en el balance racial de trasplantados y del rechazo de injerto que resultaría en la eliminación de compatibilidad HLA-B o HLA-B y DR como prioridad.

4. RESULTADOS: - Eliminando la compatibilidad HLA-B y manteniendo la compatibilidad HLA-DR, como prioridades, se podría disminuir el número de trasplantados entre blancos al 4% (166 trasplantes menos en un año) mientras que aumentaría el número entre no blancos en el 6.3% y aumentaría el porcentaje de pérdida del injerto en 2%.

5. CONCLUSIONES (1): - Quitando la compatibilidad HLA-B como prioridad para la colocación de riñones de cadáveres podríamos reducir el desequilibrio racial existente, aumentando el número de trasplantes entre no blancos, con sólo un pequeño aumento en la proporción de pérdida del injerto.

6. INTRODUCCIÓN: - La compatibilidad de antígenos de histocompatibilidad entre donantes y receptores mejoran los resultados del trasplante renal. Mayor ventaja cuando donante y receptor no tienen antígenos incompatibles o cuando la compatibilidad es idéntica en los 6 locus HLA. - La política actual de colocación de riñones de cadáveres en E.E.U.U. da prioridad a candidatos sin incompatibilidad en ningún locus (cero incompatibilidad) y aquellos que tienen cero, una o dos incompatibilidades en el HLA-B y DR locus. - Debido a las diferencias étnicas o raciales en la frecuencia de alelos de cada locus; en blancos es más probable encontrar buenas compatibilidades en el grupo de donantes renales. Este hecho biológico unido a la política de asignación actual, aumenta la tasa de trasplantes entre candidatos blancos mientras que reduce el acceso de aquellos con fenotipos HLA menos comunes (grupos minoritarios); resultando doble proporción de trasplantes entre blancos que en la minoría

7. Política actual de asignación de trasplante renal:

8. INTRODUCCIÓN: - Se estudia el efecto de dos cambios en la política actual de colocación de órganos: * Eliminar la prioridad para compatibilidad HLA-B y DR. * Eliminar la prioridad para compatibilidad HLA-B conservando compatibilidad HLA-DR.

9. METODOS: FUENTE DE DATOS - Se usan datos nacionales de tasas de trasplantes y supervivencia de injertos del Registro Científico de Receptores de Trasplantes (Organ Procurement and Transplantation Network, Centers for Medicare and Medicaid Services de pacientes con enfermedad renal en estadio terminal y Social Security Death Master File. - A todos estos pacientes se les analizó: si habían estado en lista de espera o si habían recibido un trasplante multiórgano o si les faltaba información sobre HLA-A, B o DR locus. - Se valoró intervalos de pacientes incluidos en lista espera desde 1 enero 1994 a 31 diciembre 1997, en seguimiento desde el primer día de colocación en la lista. - Se excluyó a aquellos pacientes a los que faltaba información sobre la edad, raza o grupo étnico o fecha de colocación en lista de espera; resultando menos de 1% excluidos. - La muestra del estudio consta de 71,595 candidatos en lista de espera (quitando las exclusiones). El seguimiento acabó el 30 junio 2001.

10. METODOS: FUENTE DE DATOS - La supervivencia del injerto fue estudiada en pacientes que recibieron el primer trasplante de cadáver con al menos con una incompatibilidad HLA entre 6 marzo 1995 y 30 junio 2001; en seguimiento hasta 31 diciembre 2001. - El fracaso de injerto se define como rechazo, muerte o necesidad de diálisis a largo plazo. - El 15% de los receptores fueron excluidos por falta de información sobre la edad, niveles de creatinina o incompatibilidad. - Después de todas las exclusiones, la muestra del estudio incluido el porcentaje de rechazos era de 32,609 receptores de trasplante.

11. METODOS: ANALISIS ESTADISTICO - Se ha realizado con el programa SAS, versión 8.2. - Se determina la proporción relativa de trasplantes renales de cadáveres, con al menos una incompatibilidad HLA, desde el tiempo de colocación en lista de espera y según grupo racial o étnico, usando el modelo Cox regresión-proporción riesgo. - Los datos eran suprimidos si el trasplante incluía cero incompatibilidades o un donante vivo o fallecimiento o fin del estudio. - Características de los candidatos a trasplantes: edad, sexo, tipo de sangre, raza, grupo étnico, año de colocación en lista de espera, causa de enfermedad renal terminal, niveles de Ac reactivos creados durante el tiempo de lista de espera, tipo de diálisis, presencia o ausencia de transfusiones sanguíneas antes de colocarse en lista de espera, presencia o ausencia de trasplantes previos y forma de pago.

12. MÉTODOS: ANÁLISIS ESTADÍSTICO. - Se realizan tres análisis: 1º - Usado actualmente (SIN ajuste de candidatos, perfil antigénico HLA-B o DR). 2º - Análisis: elimina sólo la prioridad asignada a compatibilidad HLA-B ( con ajuste para los candidatos del perfil antigénico HLA-B, porque la distribución Ag HLA-B es constante entre los grupos raciales o étnicos). 3º - Análisis: elimina la prioridad asignada a las dos compatibilidades HLA-B y DR ( con ajuste para los candidatos del perfil antigénico HLA-B y DR porque la distribución de Ag HLA-B y DR son constantes entre los grupos raciales o étnicos).

13. METODOS: ANALISIS ESTADISTICO. - Se ajusta la proporción relativa de trasplantes entre los grupos raciales para estimar las diferencias residuales entre las dos razas, y después las diferencias encontradas entre los distintos antígenos HLA; calculando la proporción relativa de trasplantes que resultarían con una sola compatibilidad HLA-B o las dos HLA-B y DR.

14. RESULTADOS: - La tabla 1 y 2 muestra la composición demográfica de las poblaciones de estudio: Tabla 1: características étnicas y raciales de los candidatos incluidos en lista de espera durante el periodo de estudio. Blancos  65,4% Negros  28,1% Asiáticos  4,6% Otros grupos raciales  1,9% Población hispana 11,5% y no hispana 88,5% - La distribución racial o étnica de receptores de trasplantes de cadáveres con al menos una incompatibilidad fue similar a los candidatos de la lista de espera. - El 58,8% de los receptores tuvieron cero, una o dos incompatibilidades HLA-B o DR de algún tipo; en este subgrupo los blancos recibieron el 67,9% de los riñones comparado con el 64,1% de todo el grupo que recibieron riñones con al menos una incompatibilidad (Tabla 2).

15. RESULTADOS: - Tabla 3: muestra el número actual de trasplantes según la raza en el 2000 y predice el cambio de este número que podría ocurrir si se eliminara la compatibilidad HLA-B sólo o la HLA-B y DR como prioridad. - La eliminación de la prioridad para la compatibilidad en ambos locus habría proporcionado un mayor aumento en el número de trasplantados no blancos, cambiando 214 (5,2%) de blancos a no blancos en el 2000. - La eliminación de prioridad para compatibilidad sólo en locus HLA-B habría cambiado 166 trasplantes (4%) a no blancos. - Así, eliminación de la prioridad sólo para compatibilidad HLA-B locus considera un 77,6% (166 de 214) del aumento en trasplantes entre no blancos asociados con la eliminación de la compatibilidad de ambos locus. - Un cálculo adicional según el grupo étnico muestra menos del 1% (0,7% en ausencia de prioridad para compatibilidad HLA-B locus y 0,6% en ausencia de prioridad para compatibilidad en ambos HLA-B y DR) de los órganos podrían haber sido cambiados de no hispanos a receptores hispanos.

16. RESULTADOS: - Figura 1: muestra la mejoría prevista en las tasas de trasplante para cada raza, comparada con los blancos. - El déficit se habría reducido eliminando la asignación de prioridad tanto para compatibilidad HLA-B solo o HLA-B y DR. - El modelo predice que eliminando la prioridad para compatibilidad HLA-B y manteniendo la compatibilidad DR sería una solución importante en el déficit de trasplantes en no blancos. - Figura 2 : muestra el efecto de buscar compatibilidad en HLA-A, B y DR en los locus sobre el riesgo relativo de pérdida del injerto. Se compara el efecto de no tener incompatibilidad en cada locus HLA (A, B, DR) con tener una o dos incompatibilidades, ajustando los efectos con los otros dos locus.

17. RESULTADOS: - Tener una o dos incompatibilidades en los locus A o B, comparado con no tener incompatibilidad no tuvo efecto estadísticamente significativo después de ajustar para incompatibilidades en los otros dos locus (p 0.24-0.43). Sin embargo, tener una o dos incompatibilidades en el locus DR, comparado con tener cero incompatibilidades incrementa el riesgo de fallo del injerto (RR con una incompatibilidad: 1.15, p<0.001; RR con dos incompatibilidades: 1.26; p<0.001). - Estos resultados sugieren que eliminar la compatibilidad HLA-DR como prioridad tiene mayor efecto negativo en la supervivencia del injerto que eliminar la compatibilidad HLA-B como prioridad.

18. RESULTADOS: - Tabla 4: numera los fracasos del injerto en el año 2000 según grupos étnicos para trasplantes realizados entre 6 marzo 1995 y 30 junio 2001 y muestra el efecto previsto de las dos estrategias alternativas comentadas anteriormente. - La eliminación de la compatibilidad HLA-B y DR como una prioridad habría incrementado significativamente el riesgo de pérdida de injerto (RR 1.08; p<0.001) comparado con la política de asignación actual de trasplantes. Sin embargo al eliminar la compatibilidad HLA-B como prioridad y manteniendo la HLA-DR se habría producido un incremento mucho menor en el riesgo relativo (RR 1.02; p<0.001). - Realizan cálculos alternativos y análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de estos resultados. Los cálculos alternativos del efecto de eliminar la prioridad de compatibilidad HLA-B o HLA-B y DR dieron resultados similares a los mostrados.

19. RESULTADOS: - En un análisis de la tasa de mortalidad, la estimación del aumento en el riesgo de muerte no fue significativamente elevado por modificar la compatibilidad HLA-B como prioridad (RR 1.01 comparado con el cumplimiento de la política actual; p=0.11). Sin embargo, el riesgo de fallecimiento fue el 7% mas alto con el cambio de dos compatibilidades HLA-B y DR como prioridad (RR 1.07; p<0.001) - De forma similar, el cambio de compatibilidad HLA-B y DR como prioritario incrementa el riesgo de rechazo al 5% en los primeros 6 meses (p<0.001), mientras el cambio de compatibilidad HLA-B como prioridad no tuvo efecto significativo (p=o.78).

20. DISCUSIÓN (1): - Resultados demuestran un conflicto entre la utilidad y equidad del HLA basado en la asignación de riñones para trasplantar. Esta tensión surge por el doble efecto de la compatibilidad HLA: mejora el resultado del trasplante (utilidad) pero disminuye el número de no blancos a quienes se le realiza el trasplante (equidad). - Tabla 3: Muestra el cambio en el número de trasplantes de blancos a no blancos cuando se considera como prioridad para la asignación de órganos al menos una incompatibilidad mientras que el sistema actual da prioridad a la compatibilidad entre donante y receptor en los dos locus HLA-B y DR. - Las apreciaciones de este estudio, basadas en una muestra grande demostraron que la compatibilidad HLA-B locus tiene poco o ningún efecto significativo en el resultado del injerto. Por contraste, mejorando la compatibilidad en el HLA DR locus se obtienen resultados significativos en la respuesta del injerto. La tasa de pérdida de injerto fue mayor cuando se eliminó la compatibilidad HLA-DR como prioridad.

21. DISCUSIÓN (1): - Este análisis también expresa la magnitud de cambio de órganos desde blancos a minorías. El cambio propuesto podría disminuir la desventaja entre pacientes de grupos minoritarios que están en lista de espera. - Resultados: modificando la política de asignación renal, eliminando la prioridad de compatibilidad de locus HLA-B podríamos tener pocos efectos adversos en términos de perdida de injerto. - El cambio reduciría la tensión existente en la política actual de trasplantes, mejorando la equidad sin sacrificar la utilidad. - Específicamente, este cambio conduciría en un aumento en el número de no blancos quienes reciben un trasplante sin un aumento significativo en el número de órganos perdidos. - Comparado con la diálisis, el aumento de la supervivencia de trasplante en todos los grupos raciales y étnicos evitarían una restricción innecesaria en el acceso al trasplante.

22. Compatibilidad HLA y reexposición antigénica. Influencia en la evolución del retrasplante renal de cadáver. Arch. Esp. De Urol., 53, 1 (53-64),2000 He añadido los resultados de este nuevo artículo para compararlos con el anterior.

23. CONCLUSIONES (2): - Gran influencia que ejerce la compatibilidad DR en la evolución tanto de primeros como segundos trasplantes. Los injertos con cero incompatibilidades HLA-A, B o DR han demostrado una supervivencia proyectada a 20 años del 40% frente al 13% calculado en el caso de existir seis incompatibilidades.

24. CONCLUSIONES (2): - A pesar de que algunos grupos de trabajo proponen que el ignorar el grado de compatibilidad no modifica la supervivencia del trasplante renal, el análisis de grandes series multicéntricas parece confirmar los siguientes hechos: 1.-Un correcto tipaje para los halotipos A y B mejora la supervivencia en un 10% y en el 19% en sucesivos trasplantes. La incompatibilidad HLA-A, cuyo efecto sobre el primer trasplante parece ser muy reducida, adquiere mayor relevancia en el reinjerto. La supervivencia de primer y segundo injerto mejoran también según lo hace la compatibilidad DR.

25. CONCLUSIONES (2): 2.- Los mejores resultados tanto en primeros como en segundos trasplantes se obtienen para los pacientes con PRA<10% y ausencia de incompatibilidades DR con una diferencia entre 10% y 30% en la supervivencia al año. La coincidencia de al menos tres antígenos en la pareja donante-receptor induce un beneficio significativo en la supervivencia del trasplante a largo plazo (p=0.04), con independencia de otros factores. Los criterios de asignación de injertos en función del grado de incompatibilidad han permitido que el 56% de nuestros receptores compartan al menos 3 antígenos con el donante. Este estudio ha sido incapaz de demostrar que alguno de los locus (A, B o DR) presente mayor influencia que los demás.

26. EFECTO INDIVIDUALIZADO DE LA COMPATIBILIDAD HLA EN LA SUPERVIVENCIA DEL SEGUNDO INJERTO. REGRESIÓN DE COX.(Se toma como referencia la incompatibilidad completa donante-receptor)

27. Siento haber mandado el trabajo fuera de tiempo pero me ha resultado bastante complicado (“liado”) sintetizar de forma sencilla. GRACIAS. Dirección: inmaballes@hotmail.com