Maraviroc: antagonista del CCR5

1. Maraviroc: antagonista del CCR5 • Inibitore non-competitivo del legame con la glicoproteina virale gp120, selettivo per il recettore CCR5 delle chemochine umane. • Il legame con il recettore CCR5 determina un cambiamento conformazionale (inibitore allosterico) impedendo al virus dell’HIV-1 CCR5-tropico di entrare nella cellula. • Attivo contro ceppi di HIV-1 resistenti alle attuali classi di antiretrovirali. • Potente azione contro diversi ceppivirali con tropismo R5. Sito di legame alla gp120 sul CCR5 Recettore libero wt gp120 Sito di legameinibitoda MVC MVC (•) si lega al CCR5 Dorr P et al. AAC 2005;49:4721-32 Mosley M et al. 13th CROI 2006; abstract 598.

2. STUDI MOTIVATE 1 e 2:analisi combinata di efficacia dopo 48settimane

3. MOTIVATE 1 e 2: disegno dello studio Randomizzazione 1:2:2MOTIVATE 1 N=601MOTIVATE 2 N=475 OBT* + placebo OBT* + MVC (150 mg† QD) OBT* + MVC (150 mg† BID) 4-6 sett. Periodo di screening 24 sett. 0 48 sett. Analisi ad interim Endpoint primario: Variazione della carica virale vs basale Pazienti stratificati in base all’uso di enfuvirtide e HIV-1 RNA < e ≥100.000 copie/mL • * OBT = terapia di base ottimizzata con 3-6 ARV (ritonavir utilizzato come booster non considerato come ARV). • † I pazienti la cui OBT comprendeva un PI (escluso TPV) e/o delavirdina sono stati trattati con dosi di MVC da 150 mg; tutti gli altri con dosi da 300 mg di MVC. Lalezari J, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104bLB Nelson M, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104aLB MOTIVATE 1 e 2

4. MOTIVATE 1 e 2: caratteristiche demografiche e basali Comprendono tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco § Due pazienti (1 MVC QD, 1 placebo) sono stati assegnati al gruppo sbagliato di trattamento per un errore di trascrizione. * Calcolata per ogni paziente come media di un massimo di tre valutazioni pre-somministrazione (screening, randomizzazione e basale). † In base al punteggio complessivo di sensibilità. Lalezari J, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104bLB Nelson M, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104aLB MOTIVATE 1 e 2

5. MOTIVATE 1 e 2: Farmaci OBT usati da 10% dei pazienti nei vari bracci di trattamento OBT + maraviroc BID N=426 OBT + PlaceboN=209 * Dose booster (≤200 mg BID). † L’impiego di Enfuvirtide in terapia OBT rappresentava un fattore di stratificazione al momento della randomizzazione. van der Ryst E, et al. 4 IAS 2007; Abstract 115LB MOTIVATE 1 e 2

6. MOTIVATE 1 e 2: Variazioni medie del HIV-1 RNA rispetto al basale Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco Settimana 24 Settimana 48 OBT + maraviroc BID (N=426) OBT+ maraviroc BID (N=426) OBT + placebo(N=209) OBT + placebo(N=209) 0,0 - 0,5 Variazioni medie del HIV-1 RNA (log10 copie/ml) rispetto al basale -0,78 - 1,0 -0,99 Differenza: -1,05 (97,5% CI: -1,33, -0,78) Differenza: -0,97(97,5% CI: -1,24, -0,71) -1,5 -1,84 -2,0 -1,96 -2,5 • Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB;Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48

7. MOTIVATE 1 e 2: Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/mL Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco OBT + maraviroc BID (N=426) OBT + placebo (N=209) 1 0 0 Settimana 48 100 9 0 50 46% 8 0 7 0 40 6 0 + 29%P<0,0001* 45% Pazienti (%) Pazienti (%) 30 5 0 46% P<0,0001* 4 0 P<0,0001* 20 17% 3 0 2 0 17% 10 23% 1 0 0 0 OBT + maraviroc BID(N=426) OBT + placebo(N=209) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Tempo (settimane) Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48

8. MOTIVATE 1 e 2: Variazioni medie della conta CD4+ rispetto al basale Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco Settimana 24 Settimana 48 1 4 0 124 1 2 0 106 Differenza: +63(95% CI: +44, +82)P<0,0001 Differenza: +49(95% CI: +31, +67)P<0,0001 1 0 0 Modificazioni medie della conta delle cellule CD4+ (cellule/mm3) vs. basale 8 0 61 57 6 0 4 0 2 0 0 OBT + maraviroc BID(N=426) OBT + placebo (N=209) OBT + maraviroc BID(N=426) OBT + placebo(N=209) Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24 e 48

9. STUDI MOTIVATE 1 e 2:analisi combinata di efficacia dopo 24 settimane per sottogruppi

10. OBT + placebo MVC QD + OBT MVC BID + OBT MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla settimana 24 in funzione della carica virale allo screening Tutti i pazienti trattati con valori validi al basale e durante il trattamento (LOCF) 100 90 80 70 61,3 57,6 60 47,9 47,5 50 Pazienti (%) 40 34,7 34,2 28,2 30 24,6 20 10,7 10 0 N = 123 238 243 84 170 176 207 408 419 Totale <100.000 ≥100.000 HIV-1 RNA allo screening (copie/mL) MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24 Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract 116LB

11. 100 90 80 70 66,1 64,4 63,8 62,9 60 50,5 49,0 Pazienti (%) 50 45,1 42,3 40,0 40 29,0 28,6 30 20,0 20 16,0 10,6 10 2,7 0 N= 37 85 85 25 51 55 56 93 104 62 116 116 26 62 59 <50 50–100 101–200 201–350 ≥350 MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla settimana 24 in funzione della conta CD4+ al basale OBT + placebo MVC QD + OBT MVC BID + OBT Conta CD4+ basale (cellule/mm3) MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24 Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract 116LB

12. 100 90 80 70 61,4 57,9 60 54,7 52,9 52,3 Pazienti (%) 50 43,3 43,1 40 28,6 30 18,6 17,7 20 9,1 10 2,9 0 N= 35 51 56 44 130 134 59 88 104 64 132 121 0 1 2 3 o più Numero di farmaci attivi (OSS) al basale MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla sett. 24 in funzione del numero di farmaci attivi nella OBT (OSS) OBT + placebo MVC QD + OBT MVC BID + OBT OSS, punteggio di sensibilità globale MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24 Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract 116LB

13. STUDI MOTIVATE 1 e 2: Analisi combinata di tollerabilità dopo 48 settimane

14. MOTIVATE 1 e 2: Analisi di tollerabilità non corretta per la durata dell’esposizione Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco Totale cause e gravità, tranne dove indicato OBT + maraviroc BID N=426 OBT + placebo N=209 Esposizione totale, pazienti/anno 309 111 Pazienti con EA 92% 85% Pazienti ritirati per EA 5% 5% Pazienti con EA di Grado 3 24% 22% Pazienti con EA di Grado 4 11% 8% Pazienti con Eventi Avversi Gravi 17% 17% Pazienti con eventi di categoria C 5% 8% Decessi* 2% 1% EA = eventi avversi; EAG = eventi avversi gravi* Comprende i decessi registrati fino a 28 giorni dopo interruzione del farmaco in studioSecondo gli sperimentatori, nessun decesso era correlato al farmaco in studio Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a; Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5 MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48

15. MOTIVATE 1 e 2: incidenza di eventi avversi in ≥10% dei pazienti dei diversi gruppi, non corretta per l’esposizione Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco OBT + maraviroc BID (309 pazienti/anno) 5 0 OBT + placebo (111 pazienti/anno) 4 0 3 0 Pazienti (%) 2 0 1 0 0 Diarrea Nausea Cefalea Astenia URTI Vomito Febbre Tosse URTI = infezione delle vie aeree superiori Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5 MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48

16. MOTIVATE 1 e 2: incidenza ≥1% delle alterazioni di grado 3 e 4 dei valori di laboratorio (indipendentemente dal basale) ULN = limite superiore della norma* Percentuale basata sul totale pazienti per ciascun parametro di laboratorio MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48 Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

17. MOTIVATE 1 e 2: numero di eventi di categoria C Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco Numero totale di pazienti (%) * Comprende polmonite virale, batterica e lobare; †comprende linfomi T e linfomi diffusi a grandi cellule B MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48 Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a; Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5

18. MOTIVATE 1 e 2: sintesi dei risultati aggregati a 48 settimane • I dati di efficacia nei pazienti trattati con maraviroc BID + OBT alla 48a settimana confermano quanto già dimostrato a 24 settimane. • Il profilo di tollerabilità alla 48a settimana è risultato simile a quello rilevato alla 24a settimana. • Questi risultati dimostrano che il trattamento con maraviroc + OBT garantisce una prolungata efficacia e tollerabilità nei pazienti “experienced”. Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5

19. Impatto della terapia con maraviroc sul tropismo di HIV

20. MOTIVATE 1 e 2 (48 settimane): tropismo al momento del fallimento virologico In circa l’8% dei pazienti si è riscontrata una variazione del tropismo virale fra lo screening e il basale (4-6 settimane). Esclusi pazienti senza risultato del tropismo al momento del fallimento e pazienti con virus non R5 al basale Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5 MOTIVATE 1 e 2 - 48 settimane

21. MOTIVATE 1 e 2 (48 settimane): conta CD4+ vs basale, in funzione del tropismo al momento del fallimento virologico In circa l’8% dei pazienti si è riscontrata una variazione del tropismo virale fra lo screening e il basale (4-6 settimane). Esclusi pazienti senza risultato del tropismo al momento del fallimento e i pazienti con virus non R5 al basale. Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5 MOTIVATE 1 e 2 - 48 Settimane

22. MOTIVATE 1 e 2: quale tropismo dopo la sospensione del trattamento? • Il 68% (30/44) dei pazienti trattati con maraviroc e in cui, al fallimento, era stato documentato un virus con tropismo D/M o X4, sono ritornati ad avere un tropismo R5, dopo la sospensione della terapia (tempo mediano: 203 giorni). • Il tempo mediano dell’ultima visita di osservazione, per pazienti ai quali era stato sospeso il trattamento e che avevano ancora un virus con tropismo D/M o X4 era più breve: 16 giorni. • Se si considerano i pazienti con un follow-up, dopo la sospensione del trattamento, >1 mese: 30/31 pazienti, il cui tropismo era D/M o X4 al momento del fallimento, sono ritornati ad essere R5. MOTIVATE 1 e 2 Van der Ryst E, et al.47 ICAAC 2007;