A TERMÉSZETES IMMUNITÁS EFFEKTOR MECHANIZMUSAI

1. A TERMÉSZETES IMMUNITÁS EFFEKTOR MECHANIZMUSAI

2. A TOLL RECEPTOROK A TÖRZSFEJLŐDÉS SORÁN KONZERVÁLT JELÁTVITELI ÚTAT AKTIVÁLNAK TLR3 TLR4 Gomba CD14 Enzim Spätzel Toll TRIF Tube IRF3 Relish Pelle NFkB Kaktus IFN Peptid Baktérium LPB LPS TLR4 CD14 MyD88 IRAK Gyulladás Akut fázis reakció Veszély jel IL-6 Drosophila Makrofág

3. A TOLL RECEPTOROK ÁLTALI AKTIVÁCIÓ KÖZÖS ÚTVONALAI Mikrobiális molekulák összessége > 1000 TLR ligand >20 TLR 10 Adaptorok 4 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK Primer kinázok 2 Másodlagos/harmadlagos események >1000 Szekunder kinázok >10 NFB és STAT1 válaszoló gének >500

4. A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI KOMPLEMENT AKTIVÁLÁS KOMPLEMENT baktérium lízise Komplement-fehérjék Gyulladás kemotaxis Baktérium Lektin út Alternatív út komplement függő fagocitózis Antigén + ellenanyag SZERZETT IMMUNITÁS Néhány perc – 1 óra Az enzimek inaktiválódnak, a rendszer kimerül

5. A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI GYULLADÁS – AKUT FÁZIS REAKCIÓ PRR TNF- neutrofil LPS IL-12 NK-sejt TNF- IL-1 IL-6 Baktérium IFN makrofág citokinek Néhány óra AKUT FÁZIS REAKCIÓ LPS (endotoxin) (Gram(-) baktérium VESZÉLY JEL AKTIVÁCIÓ TNF- IL-1 IL-6 A gyulladást kiváltó (pro-inflammatorikus) citokinek felszabadulásának kinetikája bakteriális fertőzést követően Plazma szint óra

6. A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI FAGOCITÓZIS PRR baktérium Sejten belüli ölés Lebontás Fagocita sejt Felvétel NEUTROFIL GRANULOCITA – Lebontás, sejtölő funkció MAKROFÁG – Lebontás, sejtölő funkció DENDRITIKUS SEJT – Antigén bemutatás

7. A makrofágok aktivációja gyulladási citokinek szekrécióját váltja ki

8. A TNFa szükséges a gyulladás kialakulásához de szisztémás felszabadlása szeptikus sokkhoz vezethet Szeptikus sokk A TNFα (és IL1) lokális termelése véd a fertőzés ellen, de szisztémás felszabadulása halált okozhat Vérnyomás Disseminated intrvascular coagulation

9. A gyulladási citokinek által aktivált endotélhez a neutrofilek kitapadnak majd a szövetekbe lépnek (extravasatio)

10. FAGOCITÓZIS A makrofágok hosszú állábaikkal bekebelezik a részecske természetű antigéneket, köztük a patogéneket. A felvett baktériumok lebontása a fagoszóma és a bontó enzimeket tartalmazó lizoszóma fúziójával létrejövő fago-lizoszómában történik.

11. A patogének vagy immunkomplexek receptor mediált fagocitózisa opszonizáció

12. Baktériumok elpusztítása neutrofilek által: azurofil és specifikus granulumok Lizoszóma, fagolizoszóma azurofil specifikus granulumok Lizozim NADPH oxidáz Defenzinek Lizozim Mieloperoxidáz Katepszin G elasztáz

13. A fagocitákban található fagocita-oxidáz (Phox) enzim komplex reaktív oxigéntartalmú Gyököket (ROI) termel amelyek károsítják a baktériumokat.

14. Ha a fagocita sejtek reaktív oxigén gyök termelő képessége csökken, a baktériumok és gombák elleni védelem károsodik Krónikus granuloma betegség

15. OLDOTT FELISMERŐ MOLEKULÁK MANNÓZ BINDING LEKTIN

16. Eukarióták Mannose A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ Prokarióták Glukozamin Galaktóz Mannóz Sziálsav

17. MINTÁZAT FELISMERÉS A MANNÁN KÖTŐ LEKTIN ÁLTAL kollagén CH-felismerés Kollektin család: Baktérium Mannán kötő lektin MBL (MBP) 6 CH-kötő hely lízis Komplement aktiválás Mannóz és fukóz Megfelelő elrendezés Mannóz és fukóz Nem megfelelő elrendezés Makrofág Fagocitózis Erős kötés Nincs kötés

18. A gyulladási citokinek szisztémás hatásai

19. AZ AKUT FÁZIS VÁLASZ IL- 6 Mannóz kötő lektin/protein MBL/MBP KOMPLEMENT Fibrinogén C-reaktív protein (pentamer) Foszfokolin kötő KOMPLEMENT Máj Phosphocoline kötés Gomba és baktérium Sejtfalban. Szérum Amyloid Protein (SAP) Mannóz/galaktóz kötés Kromatin, DNA, Influenza Az IL-6 a májban akut fázis fehérjék termelését váltja ki

20. Fagocitózis Sejten belüli pusztítás FAGOCITÓZIS Fagocita baktérium NK-SEJTEK A fertőzött sejt lízise NK-sejt Vírussal fertőzött sejt GYULLADÁS citokinek TNF neutrofil IL-12 baktérium LPS NK-sejt IFN makrofág KOMPLEMENT C-fehérjék baktérium lízise gyulladás baktérium komplement föggő fagocitózis A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI ÖSSZEFOGLALÁS

21. Interferonok, interferon válasz Legelső citokin I, II (IFNα, β) és III típus (δ,κ,λ,ω) Vírus-ellenes immunválasz

22. AZ I. TÍPUSÚ INTERFERONOK HATÁSAI A plazmacitoid dendritikus sejtek (természetes interferon termelő sejtek, NIPC) 1000-szer több I. típusú interferont termelnek, mint az egyéb sejtek Vírus fertőzést követően a nyirokcsomók T-sejtes területein csoportosulnak NIPC TLR 6, 7, 9 ,10

23. VÍRUS INDUKÁLT INTERFERON TERMELÉS IFN 22 típus Testi sejti 1. típusú IFN receptor IFN válasz Vírus IFN NFB AP-1 IRF3 IFN parakrin IFN IRF7 autokrin Vírussal fertőzött sejt IFN válasz Autokrin feedback loop… mennyiségi és minőségi változást is hoz.

24. JAK2 JAK2 TYK2 JAK1 TYK2 JAK1 JAK1 JAK1 STAT1 STAT1 STAT1 STAT2 P P P P STAT1 STAT1 P STAT1 STAT2 P P P I. típusú IFN receptor III. Típusú IFN receptor (IFNλ) II. Típusú IFN receptor IFNAR1/2 IFNLR1 IL-10R2 IFNAG1/2 Sejtmembrán Citoplazma STAT1 STAT1 STAT2 IRF9 Interferon-stimulated genes sejtmag ISG15, Mx, OAS and PKR Gamma-acrivált szekvencia IFN-stimulált reg. elem ISRE GAS – promoter elemek Antivirális immunitás Anti-mikobakteriális immunitás

25. INTERFERON KÖZVETÍTETT VÉGREHAJTÓ ÚTVONALAK A VÍRUS REPLIKÁCIÓ MINDEN PONTJÁN GÁTOL • 1. Mx GTP-áz útvonal • Vírusfehérjék aggregációja az ER-ban • 2. 2',5'-oligoadenilát szintetáz (OAS) irányított ribonukleáz L útvonal • Vírus RNS degradációja • 3. Protein kináz R (PKR) útvonal • Transzláció gátlása • 4. ISG15 ubiquitin-szerű útvonal • Fehérje funkció módosítása

26. Oligomer akkumuláció a citoplzma membranokban (ER) MxA oligomer MxA monomer (Citoplazma) Befogott vírus komponensek MxA (Sejtmag) ISRE Transzláció gátlása P EIF2a EIF2a szintetizált pppA(2’p5’A)n inactiv RNaseL monomer Actív PKR dimer Actív OAS1 tetramer actív RNaseL dimer Vírus RNS indukálja Vírus dsRNA indukálja Inaktív PKR monomer Inaktív OAS1 monomer hasított RNS (Citoplazma) (Citoplazma) OAS1 (Sejtmag) PKR (Sejtmag) ISRE ISRE MxA, OAS1 és PKR hatásmechanizmus

27. NK-sejtek Limfociták 5-15 %-a a vérben Limfocitáknál kicsit nagyobbak LGL sejtek Funkciójuk hasonló a citotoxikus T limfocitákéhoz NK sejtek hiánya: perzisztens vírus fertőzések NK sejtek alap citotoxicitása 100X type I IFN Jelenlétében IL12, TNFα szintén aktiválja őket, serkenti citokin termelésüket (IFNγ) --- MF, DC aktiváció

28. Az NK-sejtek aktivitásának szabályozása

29. Egészséges sejtek esetében a gátló szignálok dominánsak