Seminário Orientado 7

1. José Miranda Afonso Juliana Magalhães Liliana Azevedo Luana Silva Luís Silva Luís Gamas Luís Ferreira Luísa Ferreira Mafalda Ferreira Mestrado Integrado em Medicina FMUC 2009/2010 Glicogenose tipo I Seminário Orientado 7

2. Descrição sumária da doença; • Explicar sumariamente o metabolismo do glicogénio; • Descrever do caso clínico; • Explicar o caso clínico com fundamentos bioquímicos; • Debater as questões colocadas relacionadas com o caso clínico;

3. - São doenças metabólicas relacionadas com défices enzimáticas na síntese ou degradação do glicogénio. São conhecidas cerca de 8 tipos

4. - São conhecidos quatro diferentes subtipos. G-6-fosfatase T I T II T III

5. Hipoglicémia - Hepatomegália - Hiperlactacidémia - Hipertrigliceridémia - Hiperuricémia - Acidose metabólica - (no tipo Ib) infecções bacterianas e neutropenia recorrente

6. Síntese Degradação Regulação hormonal Regulação por fosforilação

7. - Criança do sexo masculino, com 6 meses de idade; • Pais jovens, não consanguíneos; • História familiar inclui epilepsia (mãe, avós e primos) e diabetes mellitus tipo 2 (avó paterna). • Antecedentes Pessoais: • Foi a primeira gestação, primeiro parto (41 semanas), cesariana; índice apgar 8/10, peso normal (percentil 75), estatura percentil 50, perímetro craneanopercentil 95; icterícia “fisiológica”. Apresentou hipoglicémia ao 2º diade vida, de fácil correcção. Ao 22º dia de vida ocorreu onfalite(infecção umbigo), 2x Hipoglicémia; ECO Abdominal Normal; peso percentil 75-90; estatura percentil 25-50; perímetro craneanopercentil 95; Desenvolvimento Psicomotor normal. Aos 3 meses iniciou episódios recorrentes de movimentos rítmicos dos membros, olhar parado e hipotonia generalizada, sem perda de conhecimento e de curta duração. Frequentou diversas consultas, tendo ocorrido episódios no período préprandial, de resolução com refeições. Por iniciativa materna, as refeições começaram a ser dadas cada 3 a 4h (incluindo à noite). Aos 5 meses ocorreu agravamento e distensão abdominal importante; a ECO Abdominal revelou hepatomegália volumosa homogénea e hiperreflexia. Aos 6 meses surgiu convulsão tónico-clónica Generalizada (TCG) apirética, 10’, com ida ao SU.

8. O motivo de internamento aos 6 meses de idade foi hipoglicémia + hepatomegália. No exame objectivo apresentava choro irritado, ausência de défices motores, abdómen distendido e hepatomegália volumosa. Os exame complementares revelaram: Glicémia 13 mg/dl (<N, 60-100); lactato 7,6 mM (N <2,1) ; pH 7,35 (N 7,4) ; pCO2 32 mmHg (N, 35-45); HCO3- 17,7 mmol/L (N 24-27); TG 1684 mg/dl (N 50- 150); ALT 88 (N 5-40); AST 143 (N 5-60); GGT 44,1 (N, 5-80); LDH 615 UI/L (N 105- 333); Colesterol total 252 mg/dl (150-250); ácido úrico 7,9 mg/dl (N 3,6-8,3) TG: triglicerídeos; ALT: alaninatransaminase (=TGP); AST: aspartatotransaminse (=TGO); GGT: gama glutamiltranspeptidase; LDH: lactato desidrogenase. Foi colocada a hipótese de se tratar de GLICOGENOSE TIPO I.

9. Qual o défice enzimático mais provável neste caso? Explique. - Translocase I (transporta a glucose-6-fosfato do citosol para o lumen do retículo endoplasmático) Por consequência encontra-se afectada a actividade da glucose-6-fosfatase, por falta de substrato (glucose-6-fosfato)

10. Como se explica a hipoglicémia no jejum de curta duração? Nos períodos de jejum, não há glicose disponível, portanto, numa pessoa saudável, o organismo recorreria à neoglicogénese, para repor os níveis de glicose. Nesta doença, como uma enzima deste processo está deficiente ( a glicose-6-fosfatase, que transforma glicose-6-fosfato em glicose) a neoglicogénese não ocorre, deixando o indivíduo em hipoglicémia.

11. Uma das medidas terapêuticas neste caso foi a administração de leite com lactose e maltodextrina, sem glucose. Porquê? - Lactose e Maltodextrina são polímeros de glicose, que são degradados de forma lenta no organismo Mantém a glicémia num nível equilibrado - A administração de glicose num estado de hipoglicémia provocaria um aumento repentino da libertação de insulina, o que agravaria ainda mais a hipoglicémia

12. Qual a explicação mais provável para a ocorrência de hiperlactacidémia? Acumulação de lactato proveniente de duas fontes Formação de lactato nos músculos, que não é convertido em glicose no fígado (falha do ciclo de Cori)

13. Porque se observou hipertrigliceridémia? Sem a gliconeogénese há acumulação dos precursores essenciais para a síntese de ácidos gordos (NADH, NADPH, fosfato, CoA e glicerol-3-fosfato) Aumento de excreção de VLDL (lipoproteína) Armazenamento de triglicerídeos no tecido adiposo Por consequência, o nível de triglicerídeos livres na corrente sanguínea eleva-se.

14. A concentração de bicarbonato encontra-se abaixo do normal. Porquê? O ácido láctico, produzido normalmente por processos anaeróbios nos músculos, é removido e metabolizado no fígado via ciclo do ácido tricarboxílico e piruvato, desviado para a síntese de ácidos gordos ou para a glicogénese. Como existe uma deficiência na G-6-Pase, este não vai ser utilizado na glicogénse e vai se acumular. Assim... CO2 + H20 ↔ H2CO3 ↔ HCO3- + H+ ↑ [Lactato] ▼ ↑ [H+] e ↓pH ▼ HCO3- reage com H+ devido à alteração do equilíbrio da equação (Devido à Lei de Lavoisier) ▼ ↓ [HCO3-]

15. Bennett; Smith; Wyngaarden; Tratado de Medicina Interna; 1993, 19ªEdição, GuanabaraKoogan (p.1099) • Devlin, Thomas; TextbookofBiochemistrywithclinicalcorrelations; 1992,3ªEdição,Wiley-Liss (p.340) • Berg;Styer; Tymoczko; Biochemistry;2002, 5ª Edição, FreemanandCompany (p.595-596)