第 19 章镇痛药第一节概述

第19章镇痛药 第一节概述疼痛: 是多种原因（疾病、伤害刺激）所致的常见症状，使患者产生痛苦的感觉，影响病人情绪，尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休克。适当选用镇痛药是必要的。疼痛（发生部位）分：躯体痛内脏痛神经性痛疼痛的产生：疼痛感受器（神经末梢）→传入神经→中枢（整和）→皮层（边缘系统）→疼痛、紧张、焦虑。急性痛（锐痛）慢性痛（钝痛）

镇痛药:消除或减轻疼痛的药物，镇痛时病人意识清醒，其镇痛药:消除或减轻疼痛的药物，镇痛时病人意识清醒，其他感觉不受影响。镇痛药（广义）：阿片类镇痛药—— 作用CNS（成瘾，麻醉镇痛）解热镇痛药—— 作用外周（镇痛弱）局麻药抗抑郁药缓解特殊疼痛的药等（如卡马西平等）镇痛药分类（按作用机制）：阿片受体激动药部分激动药其它镇痛药

第二节阿片受体激动药 阿片：罂粟未成熟果桨汁的干燥物，含20多种生物碱，公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻；含20多种生物碱，按化学结构分为：菲类：吗啡和可待因，镇痛作用。异喹啉类：罂粟碱，松弛平滑肌。

可待因 冰毒海洛因大麻摇头丸吗啡鸦片罂粟

吗啡（morphine） 【体内过程】吸收：口服吸收快，但首关消除明显，生物利用度低（25%），故常用注射给药。口服：少用，极量：30mg/次， 100mg/日。皮下：常用量10mg/次，极量20mg/次，60mg/日肌注、静脉：用于心梗、严重烧伤分布：仅少量通过血脑屏障（镇痛强大）；通过胎盘、乳腺屏障。代谢：主要在肝内与葡萄糖醛酸结合，由肾脏排泄。

【药理作用】 1. 中枢神经系统作用（1）镇痛镇痛强大，各种疼痛有效，慢性钝痛>间断性锐痛，对神经痛效果差，消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧情绪，镇痛持续5h。（2）镇静、欣快作用改善焦虑、紧张、恐惧情绪，嗜睡，欣快感。

（3）抑制呼吸 作用显著，频率和潮气量↓（呼吸慢而浅）急性中毒：频率3~4次/分，致死主要原因。机理：降低呼吸中枢对CO2的敏感性。合用酒精、催眠药、麻醉药，加重呼吸抑制。（4）镇咳：强大，抑制咳嗽中枢（延髓孤束核）临床不用，可待因替代。（5）缩瞳：针尖样瞳孔（兴奋支配瞳孔的副交感神经）为中毒特征，有诊断意义。（6）催吐：兴奋延脑CTZ，恶心、呕吐。

2.平滑肌 （1）胃肠道平滑肌（止泻或致便秘）兴奋胃肠道平滑肌，张力↑, 蠕动↓，甚至痉挛。导致： ①胃排空延迟：胃和十二指肠张力↑蠕动↓ ②食糜通过缓慢：肠张力↑回盲瓣和肛门括约肌张力↑。 ③抑制消化液分泌：食物↓水重吸收↑，粪便干燥。 ④抑制排便反射（中枢）：便意迟钝。（2）胆道平滑肌：收缩奥狄氏括肌，胆排空↓，胆内压↑，致上腹部不适甚至胆绞痛—阿托品解痉。

（3）其它： 输尿管平滑肌和膀胱括约肌张力↑—— 尿潴留收缩支气管平滑肌—— 诱发或加重哮喘（哮喘禁用）抗缩宫素作用（↓子宫张力）——抑制产程（分娩禁用） 3. 心血管系统（1）扩血管：(阻力、容量血管)血压↓,体位性低血压。机制：① 抑制交感中枢 ② 促组胺释放（2）升高颅内压：抑制呼吸，CO2蓄积，扩张脑血管， → 颅内压↑。 4.其它：如抑制免疫， ① 抑制淋巴细胞增殖；细胞因子↓； ②减弱NKC（自然杀伤细胞）作用； ③抑制“人类免疫缺陷病(HIV)”诱导的免疫反应，吸毒易感染HIV。

【作用机制】 吗啡（阿片类）激动阿片受体（与μδκσ 亲和力、活性不同），激活了脑内“抗痛系统”，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。 60年代：兔第三脑室注入微量吗啡 —— 镇痛 70年代：证实体内阿片受体接着发现：脑啡肽能神经元释放脑啡肽脑啡肽、内啡肽、强啡肽及吗啡肽等约20种与阿片类药物作用相似的肽，统称为内源性阿片肽。提示：脑内有阿片样物质—内源性阿片肽（脑啡肽）与受体结合，形成体内镇痛系统。

疼痛：痛刺激→感觉N末梢→释放谷氨酸、P物质→疼痛：痛刺激→感觉N末梢→释放谷氨酸、P物质→ 接受N上受体→传入中枢（疼痛）内阿片肽（吗啡）：→激动感觉N突触前、后膜阿片受体，Ca++↓；突触前膜：谷氨酸、P物质释放↓ 突触后膜：超级化干扰痛传入中枢。吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用的。而脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质（P物质），从而干扰痛觉冲动传入中枢。

Pain analgesia morphia stimulation E:脑啡肽 SP：P物质

【应用】 1．镇痛：抑制各种疼痛，易成瘾，仅用于剧痛（外伤、烧伤、术后、晚期癌等剧痛）胆、肾绞痛——配伍解痉药心梗剧痛——吗啡兼镇静、扩血管（需血压正常）。 2．心源性哮喘：系左心衰致急性肺水肿治疗：强心苷、氨茶碱、吸氧外，i.v 吗啡有良效。机制：（1）吗啡扩血管、降低心脏前、后负荷（2）镇静利于消除焦虑、恐惧情绪（3）抑制呼吸中枢对CO2的敏感性缓解急促浅表的呼吸 3. 止泻：消耗性腹泻（阿片酊）。

【不良反应】 1.治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、呼吸抑制等。 2.耐受性和成瘾性（戒断症状）成瘾的治疗：动物、临床发现，停用7天脱毒。停药期间戒断症状严重，常用替代疗法帮助脱瘾（可用成瘾轻的美沙酮、二氢埃托啡等，连续6-7天，基本脱毒）。

3.急性中毒（量大） 表现：昏迷、针尖样瞳孔（诊断意义）、呼吸抑制、BP↓、尿少紫绀、体温↓ ，最后死于呼吸麻痹。抢救： ①人工呼吸、给氧； ②吗啡拮抗药——纳络酮（逆转呼吸中枢抑制）； ③其他：洗胃、支持疗法（输液和机械辅助呼吸）等。【禁忌症】分娩止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤。

可待因（codeine,甲基吗啡） 阿片中含量仅0.5%。口服易吸收。大部分在肝脏内代谢，有10%脱甲基后转为吗啡而发挥作用。【作用与应用】 1.作用与吗啡相似，镇痛为吗啡的1/10～、1/12，镇咳为吗啡的1/4，抑制呼吸轻，成瘾性小。 2.常用于镇痛（中等程度）和镇咳（剧烈干咳）。

哌替啶（ pethidine,又名度冷丁，dolantin） 主要激动阿片受体，作用相似吗啡，为人工合成品。【体内过程】 1. 口服易吸收，生物利用度40 – 60 %。皮下或肌注吸收更快，10min作用，持续2 - 4h。 2. 在肝脏代谢，其代谢物为哌替啶酸和去甲哌替啶( 后者兴奋中枢, 致肌震颤、抽搐甚至惊厥），经肾脏排出。

【作用】 相似吗啡：镇静、镇痛、抑制呼吸、催吐、致欣快、心血管作用不同吗啡：镇痛弱于吗啡（为吗啡的1/7~1/10，持续时间短）无镇咳作用无便秘（止泻）不抑制产程瞳孔变化不大。【临床应用】 1.镇痛：为吗啡代用品（用于各种原因所致剧痛）；分娩止痛时，产前2-4h不用（防止新生儿呼吸抑制）；内脏绞痛（与阿托品合用）；成瘾性轻，产生慢，几乎取代吗啡。 2. 心源性哮喘：效果良好（替代吗啡）但弱于吗啡。 3.麻醉前给药及人工冬眠：安静，消除术前紧张、恐惧，减少麻药用量；冬眠合剂：哌替啶＋氯丙嗪＋异丙嗪【不良反应】与吗啡相似。中毒解救可配合抗惊厥药。禁忌症同吗啡

美沙酮(methadone) 可口服（利用度低），镇痛强度、时间相似吗啡，其它作用（抑制呼吸、缩瞳、便秘等）弱于吗啡，戒断症状轻。 ① 镇痛（各种原因导致的剧痛）； ② 脱毒：先口服美沙酮，再注射吗啡，无欣快感，无戒断症状，使毒品成瘾性↓。芬太尼：镇痛强吗啡100倍，维持1-2h，成瘾性小，用于各种剧痛。神经阻滞镇痛。二氢埃托啡：口服首关效应明显，止痛差，短效(2h) 长期用有成瘾性，用于镇痛（度冷丁、吗啡无效）、戒毒（戒断症状轻）

第三节阿片受体部分激动药 小剂量单用：激动κ受体，产生镇痛等作用大剂量（或加激动药）：可拮抗μ受体又称“混合性激动-拮抗药”，对某型受体激动，对另一受体产生拮抗作用。喷他佐辛（pentazocine, 镇痛新）激动受体，拮抗受体镇痛 =1/3 吗啡（30mg≈10mg吗啡）；抑制呼吸轻，成瘾性小，已列入非麻醉品，应用：用于中、重度慢性疼痛（剧痛不及吗啡）。

第四节其它镇痛药 曲马朵（多）：镇痛相似镇痛新，久用成瘾。布桂嗪（强痛定）：镇痛=1/3吗啡，持续3-6h，抑制呼吸及胃肠作用轻。应用：外伤痛、癌痛、扁头痛、三叉神经痛、痛经等。

罗通定（颅通定） 非麻醉镇痛药，为中药‘延胡’的有效成分（延胡索乙素）镇痛＞解热镇痛药，＜镇痛药，持续2-5h。镇痛作用与阿片受体及前列腺素无关，无明显成瘾性。应用：对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果好（如头、肝胆、胃肠痛、痛经，兼有镇静、催眠作用）。

第五节阿片受体拮抗药 纳洛酮(naloxone) 1.竞争拮抗各型阿片受体。口服易吸收，首关消除明显，常静脉给药。 2.本身无药理活性及毒性；但能迅速翻转吗啡的作用，诱发戒断症状（诊断吗啡中毒）。应用： ①用于吗啡急性中毒解救，解除呼吸抑制，复苏昏迷。 ②阿片类成瘾者的鉴别诊断。 ③ 试用于休克、脑外伤等，有一定疗效纳曲酮：作用与应用相似纳洛酮。

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