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Toxicité thyroïdienne

Toxicité thyroïdienne. N. Hagen, V. Gayrard et C. Viguié UMR181 Physiopathologie et Toxicologie expérimentales, INRA, ENVT. Introduction. Importance des hormones thyroïdiennes pendant la vie fœtale et néonatale Développement du cerveau Perturbations de la fonction thyroïdienne

marinel
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Toxicité thyroïdienne

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Presentation Transcript

  1. Toxicité thyroïdienne N. Hagen, V. Gayrard et C. Viguié UMR181 Physiopathologie et Toxicologie expérimentales, INRA, ENVT

  2. Introduction • Importance des hormones thyroïdiennes pendant la vie fœtale et néonatale • Développement du cerveau • Perturbations de la fonction thyroïdienne • Période à risque • Irréversibilité des effets • Effets à long terme • Troubles cognitifs • Cancers de la thyroïde • Déséquilibre hormonal Identification des perturbateurs endocriniens

  3. Perturbateurs thyroïdienscarcinogenèse thyroïdienne 7.5 2000

  4. Plan • La fonction thyroïdienne • Les effets des hormones thyroïdiennes • Régulation de la fonction thyroïdienne • Les perturbateurs endocriniens • Caractéristiques • Cibles d’action • Exemple du PBDE • Exemple du fipronil • Difficultés de l’évaluation de la toxicité thyroïdienne

  5. La glande thyroïde

  6. Effets des hormones thyroïdiennes •  Métabolisme • protéines • glucides • Lipides • Lutte contre le froid • Croissance et différenciation • Métamorphose des amphibiens • Croissance et développement du fœtus et du nouveau né

  7. Effet des hormones thyroïdiennes • Perturbation thyroïdienne et désordre neurologique • Rat:  disponibilité en HT maternelles au début de la gestation affectent irréversiblement la neurogenèse (J Clin Invest 2003, 111 : 1073). • Hypoplasie thyroïdienne lors du développement: crétinisme chez l’homme

  8. T3 T3 T4 T4 Tg Tg Synthèse des hormones thyroïdiennes Iode Capture des iodures NIS I- I- I- Iodation des résidus tyrosils thyroglobuline Na+ 2 Na+ K+ Péroxydase ATPase TSH désiodation T3 T4 Cellule folliculaire Colloïde

  9. La fonction thyroïdienne hypothalamus TRH + hypophyse - Transport HT 75 % TBG 20 % TTR Albumine TSH + T3 T4 foie Métabolisme HT UDPGT désiodation 4. TR ±

  10. Plan • La fonction thyroïdienne • Les perturbateurs endocriniens • Caractéristiques • Cibles d’action • Exemple du PBDE • Exemple du fipronil • Difficultés de l’évaluation de la toxicité thyroïdienne

  11. Les perturbateurs de la fonction thyroïdienne • Agents chimiques industriels ou polluants • Organohalogénés • PCB : polychlorobiphényles • PBDE : polybromodiphényl éther • Dioxines : Sevezo en 1976 • Phtalates • Pesticides : insecticides organochlorés • Agents chimiques cosmétiques • Crèmes solaires • benzophénone • Produits naturels (chou, soja) • Flavonoïdes : génistéine • tabac

  12. Propriétés de ces perturbateurs thyroïdiens • POP : polluants organiques persistants • Stabilité des molécules • PCB • dioxines • Accumulation dans l’environnement et dans la chaîne alimentaire • Caractère lipophile

  13. Les perturbateurs de la fonction thyroïdienne • Contamination de l’environnement • Air • Eau • Terre • sédiments • Contamination de l’homme et des animaux • Alimentation : lait, graisse, poisson • Inhalation : PCB, PBDE • Voie transcutanée

  14. Perturbateurs endocriniens : les cibles hypothalamus TRH + 5. déiodinases hypophyse PCB PBDE Phtalates - 2. Transport HT TTR 1. TSH + Perchlorate thiouracile 6. Métabolisme HT foie 3. T4 T3 • NIS • TPO Fipronil PCB Flavonoïdes : Génistéine Dérivés thiouracile 4. TR ± PCB

  15. Plan • La fonction thyroïdienne • Les perturbateurs endocriniens • Caractéristiques • Cibles d’action • Exemple du PBDE • Exemple du fipronil • Difficultés de l’évaluation de la toxicité thyroïdienne

  16. Br Br 1 à 10 Br Br Br Br Br O Br Br O Br Br Br Br Les retardateurs de flamme polybromodiphenyl ether (PBDE) Industrie du plastique, enjeux économiques énormes >65 000 T/an Contamination environnementale majeure: pollution de la chaîne alimentaire Complexité: 2 à 10 atomes de brome. multiplicité des formes commercialisées (mélanges) Législation européenne: forme avec 10 atomes de Brome.

  17. Br Br Br Br Br Br O Br Br Br Br PBDE et Thyroïde • Arguments d’une perturbation thyroïdienne par les PBDE • Observationnels • Corrélation entre taux hormonaux et exposition au PBDE ( faucon –phoque..) • Usine PBDE : hypothyroïdie homme • trouble du comportement de l’enfant • Expérimentaux • Inhibition de la métamorphose des batraciens • Rongeurs • forte dose et courte durée :  T4 libre • Activation du catabolisme hépatique des HT • Gestation :  HT de la progéniture • interaction avec protéines de transport des HT in vivo et in vitro • In vitro : Augmentation des effets de la T3 sur la prolifération cellulaire • Liaison aux récepteurs des HT

  18. Exemple d’un pesticidele fipronil Perturbateur thyroïdien potentiel : le fipronil • Famille des phénylpyrazoles • Insecticide le plus utilisé en France (utilisation vétérinaire) • Usage phytosanitaire interdit en France depuis avril 2005 Agent potentiel de carcinogenèse chez le rat

  19. Fipronil et fonction thyroïdienne hypothalamus TRH + hypophyse - X Hormone libre TBG TTR Albumine TSH + Hormone liée T3 T4 foie  Métabolisme HT Fipronil

  20. 1000 Avant traitement Après traitement 100 TT4 (ng/mL) 10 1 0 40 80 120 160 200 Temps (h) Fipronil et clairance de la T4chez l’ovin Suivi de la décroissance de la T4 avant traitement et après 14 jours de traitement Témoin Fipronil Aucun effet du fipronil sur la clairance de la T4 totale chez les brebis THX

  21. Plan • La fonction thyroïdienne • Les perturbateurs endocriniens • Caractéristiques • Cibles d’action • Exemple du PBDE • Exemple du fipronil • Difficultés de l’évaluation de la toxicité thyroïdienne

  22. Perturbateurs thyroïdiensÉvaluation toxicologique • Évaluation de l’exposition • Limites : exemple des PBDE • Solubilité des molécules • Biotransformation des composés peu connus • toxicocinétique • Dégradation des composés : UV, température • Méthode CG/MS

  23. Perturbateurs thyroïdiensÉvaluation toxicologique • Évaluation des effets • TSH, T3, T4, thyroïde • Limites • Effets compensateurs • Modèles animaux : rat? Ex du fipronil, sulfaméthazine • Effets variables • Métaboliques • Comportementaux • Développement SNC • Biomarqueurs • Transcription de gènes

  24. Conclusion • Importance de la fonction thyroïdienne dans l’homéostasie et le développement neurologique • Période à risque : vie fœtale • Effets à long terme de perturbateurs endocriniens : imputabilité? • Exposition à faible dose aux perturbateurs endocriniens • Marqueurs des dysfonctionnements thyroïdiens?

  25. Les perturbateurs de la fonction thyroïdienne • PCB : Polychlorobiphényles • Pyralène, arochlor • à partir de 1930 jusqu’en 1980 : 1 M t • Problème de dépollution • Produits ubiquitaires • Eau, Terre, Air • Chaîne alimentaire • Liposolubles • ½ vie d’élimination : plusieurs années ! • Absorption variable en fonction de la voie d’exposition • Exposition professionnelle : Voie percutanée et inhalation • Voie digestive +++ et aérienne • Enfant : lait maternel • Problèmes cognitifs : consommation de poissons du lac Michigan

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