Metabolismo Energético en el Cerebro

1. Metabolismo Energético en el Cerebro Silvia Suárez Cunza Maestría en Neurociencias 2009

2. Contenido • Metabolismo energético cerebral: • Glucosa: transportadores, glicólisis, ciclo de los ácidos tricarboxilicos, metabolismo del piruvato, metabolismo del lactato. Lanzaderas de carbonos. • Metabolismo del glutamato. • Vías anapleróticas.

3. Comunicación Nerviosa • Compartimentación celular: colaboración metabólica a través de sustratos entre dos compartimentos. • Intracelular: citosol-mitocondria • Intercelular: astrocito-neurona • Señalización celular

4. Barrera Hematoencefálica En condiciones normales tiene 4 funciones principales: • Separar y proteger al cerebro de compuestos circulantes en el resto del organismo, • Transportar en forma selectiva compuestos necesarios para el cerebro, • Detectar cambios en la sangre y comunicar estos cambios al cerebro y • Metabolizar sustancias presentes en el cerebro y en la sangre

8. Consumo de oxígeno en hombre de 70 kg mL O2/min Estado basal 250 Cerebro 49 * Significa que una masa de 1,4 kg (2% del peso corporal) consume el 20% del oxígeno. En los niños este valor es de 50% durante los primeros 5 años de vida.

9. Flujo Sanguíneo y Velocidad Metabólica en un Hombre Adulto Joven Normala a Basado en datos derivados de la literatura, en Sokoloff.

12. Lanzaderas: sistemas proteicos que permiten el intercambio de metabolitos entre el citosol y mitocondrias. En las neuronas, la enzima málica no ha sido localizada y la piruvato carboxilasa tiene baja actividad: la lanzadera es citrato/malato funciona en vez de citrato/piruvato. La entrada directa de malato en la mitocondria privaría de la sintesis de NADPH, imprescindible para la conversión de acetil-CoA en lípidos. Sin embargo, se ha detectado la presencia de isocitrato deshidrogenasa-NADP (EC 1.1.1.42) en el citosol de la neurona, lo que podría estar destinado al suministro de NADPH; parte de citrato exportado al citosol se convierte en a-cetoglutarato aportando el NADPH.

15. Neurotransmisor: el grupo de sustancias químicas cuya descarga, a partir de vesículas existentes en la neurona pre-sináptica, hacia la brecha sináptica, produce un cambio en el potencial de acción de la neurona post-sináptica. • Neuromoduladores son sustancias peptídicas que se originan fuera de la sinapsis y que modifican la excitabilidad neuronal y difunde por el fluido extracelular.(neuropéptidos) • Neuromediadores son transmisores químicos que aumentan las respuestas post sinápticas y se los ha denominado segundos mensajeros.

22. Metabolismo del glutamato

23. Sinapsis glutamatérgica: homeostasis sináptica del amonio. Gln, glutamina; Glu, glutamato; GS, glutamine sintetasa; PAG, glutaminasa activada por fosfato; TCA, acido tricarboxilico.

24. Traslocación de aa ramificados de las neuronas a los astrocitos. Esta lanzadera fue desarrollada en base a la distribución de las isoformas de la aminotransferasa de los aa ramificados (BCAT) del citosol neuronal y la mitocondrial en los astrocitos. (Bixel et al. 1997;Bixel et al. 2001).

25. Los astrocitos sustentan el metabolismo del Glu: El glutamato liberado durante la neurotransmisión es tomado principalmente por los astrocitos vecinos a través de transportadores de aminoácidos excitatorios (EAAT). Una fracción del Glut del astrocito es convertido enzimaticamente a Gln mediante la glutamina sintetasa que esta ausente en neuronas. • La Gln es liberado de los astrocitos vía transportadores del sistema N (SN1) y es tomado por las neuronas a través de transportadores de aminoácidos acoplados al sodio (SAT). La Gln es desaminada a Glu por la glutaminasa mitocondrial en las neuronas. El Glu neuronal también es formado a partir del a-cetoglutarato, que es derivado en parte a través de un segundo sistema de lanzadera astrocito-neurona. • Los astrocitos captan leucina y otros aminoácidos de cadena ramificada través de un transportador de aminoácidos neutros independiente de sodio. El grupo amino de la Leu es transferido al a-cetoglurato por la transaminasa (BCAA) para producir Glu y a-cetoisocaproato (KIC). El KIC puede entonces ser transferido a las neuronas para la formación de a-cetoglurato por la reacción reversa.

26. Lanzadera de alanina: es translocado en dirección opuesta a la glutamina, es decir de las neuronas a los astrocitos. (Waagepetersen et al. 2000;Zwingmann et al. 2000)

27. Metabolismo en Astrocitos • Sus funciones consisten en interacciones con la vasculatura, las neuronas y otros astrocitos vía señalización, procesos biosintéticos y de transporte que regulan el flujo sanguíneo, modulan la transmisión del impulso y la síntesis y degradación de neurotransmisores derivados de la glucosa, por ejemplo glutamato y ácido g-aminobutírico (GABA).

28. Metabolismo energético en astrocitos y neuronas Astrocytes and Brain Injury Yongmei Chen and Raymond A Swanson

30. Los astrocitos aportan sustratos para el metabolismo energético neuronal. La transferencia de glucosa a través de las células endoteliales ocurre a través del GLUT1. Glucosa puede entonces ser directamente captada por las neuronas a través del GLUT3 o por los astrocitos a través del GLUT1. • El glucógeno es la principal reserva de energía del cerebro y está localizado predominantemente en los astrocitos. El lactato derivado de la glucosa del astrocito o del glucógeno puede ser lanzado a las neuronas vía transportadores de monocarboxilatos (MCTs). Los astrocitos también pueden liberar metabolitos como Ala, a-cetoglutarato para la captación neuronal.

31. GLUT1(SLC2A1): altamente hidrofóbica, proteína de transmembrana. Alta afinidad por la glucosa (Km=1-2 mM), la transporta prácticamente a cualquier concentración intracelular estable. • GLUT3 (SLC2A3): es el GLUT de más alta afinidad por la glucosa (Km= 1-2 mM), tiene funciones de mantenimiento del nivel basal de la glucosa en las neuronas. • GLUT10 (SLC2A10): comparte el 35% de homología con GLUT1 y 8. Se encuentra en cerebro adulto y fetal. • GLUT13 (SLC2A13): o transportador de H+/Inositol y comparte un 35% de homología con el GLUT6, se expresa fuertemente en las glías y en algunas neuronas con la capacidad de transportar mioinositol y glucosa cuando se encuentra a una alta concentración.

32. Captación y liberación de Glu en los astrocitos VSOAC: canales de aniones orgánicos sensible a volumen EEAT: transportadores excitatorios de aminoácidos. Astrocytes and Brain Injury Yongmei Chen and Raymond A Swanson

33. Anaplerosis (Reacciones anapleróticas) • Reacciones que conducen a la síntesis neta de intermediarios del ciclo de Krebs.

36. Acoplamiento Redox entre astrocitos y neuronas Astrocytes and Brain Injury Yongmei Chen and Raymond A Swanson

37. Acoplamiento redox entre astrocitos y neuronas. El tripéptido g-glutamil-cisteinil-glicina (GSH) es sintetizado en dos pasos. La glutamilcisteina sintetasa forma el dipéptido Glu-Cis, que es inhibida irreversiblemente por la butionina sulfoximina (BSO). La glicina es añadida por la GSH sintetasa. • Los astrocitos mantienen el GSH neuronal aportando los tres aminoácidos. El GSH es liberado de los astrocitos hidrolizándolo con la glutamil transpeptidasa (GT) para formar el dipéptido Cis-Gli y luego esta es hidrolizada por una dipeptidasa para producir gli y cis que son captadas de manera independiente para la utilización neuronal. La disponibilidad de la cis es normalmente el paso limitante en la síntesis de GSH, los astrocitos captan cistina a través de un transportador X-c independiente de Na+. • El GSH y el ascorbato (AA) son oxidados a GSSG y dehidroascorbato (DHAA) durante la reducción de radicales libres. La GSSG es reducida a GSH por la GR (glutation reductasa) acoplada al NADPH. El estado redox GSH/GSSG también está acoplado al estado redox AA/DHAA por procesos enzimáticos y no enzimáticos. Los astrocitos captan DHAA del espacio extracelular y lo convierten en AA usando GSH o NADPH como agentes reductores. El AA es liberado de los astrocitos y captados por las neuronas via un transportador de ascorbato dependiente de Na+ (SVCT2).

39. Compartimentación intracelular del acetato entre neuronas, astrocitos y oligodendrocitos

40. En términos energéticos, el cerebro de mamíferos es un órgano caro, puesto que representando un 2% de la masa corporal del humano adulto, utiliza el 20% del total de energía que se consume (en reposo) (McKenna et al. 2006). El costo metabólico de la actividad del cerebro es alto puede ser un factor limitante tanto para el número de neuronas que pueden estar activas a un determinado tiempo como también para la máxima frecuencia de actividad de las neuronas individuales como lo mencionan Lennie (2003) y Attwell and Gibb (2005), respectivamente.

41. ¡Gracias!