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GENETICA 2014

GENETICA 2014. PARTE III: VARIABILIDAD DEL MATERIAL GENETICO Teórica 9.

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GENETICA 2014

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Presentation Transcript

  1. GENETICA2014 PARTE III: VARIABILIDAD DEL MATERIAL GENETICO Teórica 9

  2. ggcgggaaacgcttagtgggtgtggggtcgcgcattttcttcaaccaggaggtgaggaggtttcgacatcggtgccgaaggagacgctgcagttggagagcgcggccgaggtcggcttcgtgcgcttctttcagggcatgccggagaagccgaccaccacagtgcgccttttcgaccggggcgacttctatacggcgcacggcgaggacgcgctgctggccgcccgggaggtgttcaagacccagggggtgatcaagtacatggggccggcaggagcaaagataactggtcagtcgattttagctaaagcgcgcgcgtttaagtcgtacgtcagtcgtagtttcatttgaaactggtacgggtacgtcagtcagtttgcagtcagtagcagtacggcgggaaacgcttagtgggtgtggggtcgcgcattttcttcaaccaggaggtgaggaggtttcgacatcggtgccgaaggagacgctgcagttggagagcgcggccgaggtcggcttcgtgcgcttctttcagggcatgccggagaagccgaccaccacagtgcgccttttcgaccggggcgacttctatacggcgcacggcgaggacgcgctgctggccgcccgggaggtgttcaagacccagggggtgatcaagtacatggggccggcaggagcaaagataactggtcagtcgattttagctaaagcgcgcgcgtttaagtcgtacgtcagtcgtagtttcatttgaaactggtacgggtacgtcagtcagtttgcagtcagtagcagtac MUTACIONES EN EL ADN

  3. Mutaciones del ADN • Qué son? • Por qué ocurren? • Cómo se reparan? • Qué pasa si no son reparadas?

  4. TIPO SEGUN NATURALEZA MOLECULAR Sustitución de bases Transiciones : purina>purina Transversiones: purina>pirimidina Inserciones/deleciones Expansión de repeticiones de nucleotidos

  5. TIPO SEGUN EFECTO Directa Inversa Mutación de aminoacido Mutación terminadora Mutación silenciosa Mutación neutra

  6. Mutaciones del ADN • Qué son? • Por qué ocurren? • Cómo se reparan? • Qué pasa si no son reparadas?

  7. gametas Las fuentes de mutacionespuedenserextrínsecaso intrínsecas Fuentes extrinsecas: UV, mutagenos quimicos, radiaciones ionizantes GAMETAS: PATOLOGIAS HEREDITARIAS Fuentes intrinsecas CéLULAS SOMáTICAS MUTADAS: PATOLOGIAS ESPORáDICAS

  8. FUENTE DE ERROR INTRINSECA: DURANTE LA REPLICACION El genoma humano tiene 3000 millones de pares de bases, osea 6000 millones(2x3x109 ) de bases. El cuerpo humano tiene aprox 1014 celulas. La DNA polimerasa incorpora un nucleotido erroneo cada 104-105 correctos. Osea, se podrian incorporar 3x105 bases erradas por cada celula que se divide….

  9. gametas Las fuentes de mutaciones pueden ser extrinseca o intrinseca. Errores extrinsecos: UV, mutagenos quimicos, radiaciones ionizantes GAMETAS: PATOLOGIAS HEREDITARIAS Error intrinseco CELULAS SOMATICAS MUTADAS: PATOLOGIAS ESPORADICAS

  10. FUENTE DE MUTACION EXTRINSECA: POR RADIACION UV, IONIZANTES, O QUIMICOS MUTAGENOS Mutágenos • Análogos de bases • Agentes oxidantes y alquilantes • Agentes intercalantes (acridinas, policiclos) • Radicales libre • Radiaciones ionizantes (radicales libres y iones muy reactivos) • Mutaciones por agentes biológicos (virus, transposones, etc.) LA TASA OBSERVADA: DEPENDE DE LA EXPOSICION A RADIACIONES Y MUTAGENOS.

  11. SI ESTAMOS TAN EXPUESTOS INTRINSECAMENTE Y EXTRINSECAMENTE A FUENTES DE ERROR…. POR QUE LAS MUTACIONES, QUE LLEVAN A PATOLOGIAS SON POCO COMUNES? SI BASTA CON UNA CELULA MUTADA PARA INICIAR UN TUMOR, POR QUE EN UN CUERPO CON 1014 CELULAS, LA CELULA CANCERIGENA NO ES TAN FRECUENTE? PORQUE LOS ERRORES OCURREN… PERO SON REPARADOS POR MECANISMOS DE REPARACION

  12. Mutaciones del ADN • Qué son? • Por qué ocurren? • Cómo se reparan?

  13. SISTEMAS DE REPARACION: LA POLIMERASA REPARA SUS ERRORES. LA TASA DE ERROR OBSERVADA ES 1000 VECES MENOR: de 10-4-10-5 a 10-8- 10-9 MECANISMO DE CORRECCIÓN DE PRUEBAS (“PROOFREADING”) REALIZADO POR LA DNA POLIMERASA

  14. ACTIVIDAD PROOFREADING DE LA POLIMERASA 3’TAGGCGTACGTACTGTACGTACGTTTGCAGT 5’ATCCGCATGCATGACATT

  15. ACTIVIDAD PROOFREADING DE LA POLIMERASA

  16. SISTEMAS DE REPARACION INDEPENDIENTES DE LA POLIMERASA • Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una base (mismatch-repair system) • Sistema de Reparacion por escision de nucleotidos (NER system) o bases (BER system), eliminando una region danada. • Sistema de Reparacion por rotura de DNA ds (DSB system).

  17. Sistema de Reparacion de apareamientoincorrecto de una base (sistema Mismatch Repair) 3’TAGGCGTACGTACTGTACGTACGTTTGCAGT CATGCAAACGTCA 5’ATCCGCATGCATGACATT MISMATCH WARNING!!!!!!! CUAL ES LA CADENA NORMAL Y CUAL ES LA CORRECTA?

  18. Sistema de Reparacion de apareamientoincorrecto de una base (sistema Mismatch Repair) procar eucar GATC acoplados a la replicacion

  19. SISTEMAS DE REPARACION INDEPENDIENTES DE LA POLIMERASA • Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una base (mismatch-repair) • Sistema de Reparacion por escision, eliminando una region danada (sistema BER y NER) • Sistema de Reparacion por rotura de DNA ss.

  20. Sistema de Reparacion de porescision de nucleotidos • (NER system) Sistemaquerepararegiones con bases modificadas, llamadasaductos, quedistorcionan la forma del DNA.

  21. Sistema de Reparacion de porescision de bases • (NER system) procar eucar

  22. Sistema de Reparacion de porescision de bases (BER system) Sistema que remueve lesiones simples, de una base. Oxoguanina producida por radicales libres del oxigeno.

  23. SISTEMAS DE REPARACION INDEPENDIENTES DE LA POLIMERASA • Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una base (mismatch-repair) • Sistema de Reparacion por escision, eliminando una region danada. • Sistema de Reparacion por rotura de DNA ds.

  24. Sistema de Reparacion de DSB por union de extremos de DNA homologos y no homologos.

  25. Sistema de Reparacion de DSB porRecombinacionHomologa.

  26. Mutaciones del ADN • Qué son? • Por qué ocurren? • Cómo se reparan? • Qué pasa si no son reparadas?

  27. Genes codificantes para las proteinas de Sistemas de reparacion INESTABILIDAD GENOMICA > CANCER Sistemas de reparacion (proteinas)

  28. ENFERMEDADES ASOCIADAS A FALLAS EN LOS SISTEMAS DE REPARACION • Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una base (mismatch-repair) • Sistema de Reparacion por escision, eliminando una region danada. • Sistema de Reparacion por rotura de DNA ds.

  29. ENFERMEDADES RELACIONADAS CON FALLAS EN EL SISTEMA NER • Xeroderma Pigmentosum (XP): severa sensibilidad al sol. 1000 veces aumentado el riesgo a cancer de piel durante la ninez. • Cockayne syndrome (CS): severa sensibilidad al sol severas anomalias neurologicas

  30. ENFERMEDADES ASOCIADAS A FALLAS EN LOS SISTEMAS DE REPARACION • Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una base (mismatch-repair) • Sistema de Reparacion por escision, eliminando una region danada. • Sistema de Reparacion por rotura de DNA ds.

  31. ENFERMEDADES RELACIONADAS CON FALLAS EN EL SISTEMA DE REPARACION DE DSB. GENES BRCA1 FUNCION DE LIGASA GEN BRCA2: COMPONENTE DE LA MAQUINARIA DE RECOMBINACION HOMOLOGA. AMBOS RELACIONADOS CON CANCER DE MAMA HEREDITARIO CUANDO ESTAN MUTADOS.

  32. ENFERMEDADES ASOCIADAS A FALLAS EN LOS SISTEMAS DE REPARACION • Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una base (mismatch-repair) • Sistema de Reparacion por escision, eliminando una region danada. • Sistema de Reparacion por rotura de DNA ds.

  33. DETECCIÓN DE LA MUTACIÓN EN FAMILIA MENDOCINA CON HNPCC 2p22-21 hMSH2 GEN CROMOSOMA 13, codón 711 EXÓN arg ...AGG GTC GGC TTACGAACT GCT GGG CTT ATA ..AGG GTC GGC TTATGAACT GCT GGG CTT ATA stop (www.nfdht.nl/database/mdbchoice.htm)

  34. CONCLUSION • Los genomas complejos no soporta grandes cambios en su secuencia sin que se traduzcan en patologias. • Para evitar esto cuenta con complejos sistemas de reparacion de errores de distintos tipos, que incluso pueden superponer sus funciones. • Sin estos sistemas, la vida de las celulas y por lo tanto del individuo entero no seria posible. • Sin su eficiencia, el cancer seria infinitamente mas frecuente.

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