Roflumilast Un nuevo enfoque terapéutico en la EPOC

1. RoflumilastUn nuevo enfoque terapéutico en la EPOC Luis Estañ Yago Departamento de Farmacología Facultad de Medicina y Odontología Universidad de Valencia Luis Estañ Yago Departamento de Farmacología Universidad de Valencia Hospital General de Castellón 20 de Octubre de 2010

2. Concepto de EPOC La Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, GOLD) la define la EPOC : «una enfermedad evitable y tratable con algunos efectos extrapulmonares significativos que pueden contribuir a la gravedad en pacientes individuales. Su componente pulmonar se caracteriza por una limitación al flujo aéreo que no es del todo reversible. La limitación al flujo aéreo es normalmente progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria anormal por parte de los pulmones a partículas nocivas o gases» Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009. www.goldcopd.com

3. Fenotipos de EPOC Enfisema-hiperinsuflado. • Overlap o mixto EPOC-asma. • Agudizador. • Fenotipo enfisema: destrucción parenquimatosa, atrapamiento aéreo, disnea y tendencia a un bajo índice de masa corporal • Fenotipo EPOC-asma: obstrucción no completamente reversible al flujo aéreo con síntomas de reversibilidad aumentada que puede incluir a asmáticos fumadores, asmáticos de larga evolución y no fumadores con OCFA • Fenotipo agudizador: es el que presentan los pacientes que presentan dos o más exacerbaciones al año (Tipo bronquitis) • Grupo de trabajo de GESEPOC ArchBronconeumol. 2011;47(8):379–381

4. Componentes de la EPOC Sustancias inhaladas + susceptibilidad genética Inflamación sistémica Inflamación Inflamación Inflamación de las vías respiratorias Disfunción mucociliar Cambios estructurales Modificación del peso corporal Comorbilidades(p. ej. : diabetes, enfermedad cardiovascular) Disnea Bronquitis: tos, expectoración Enfisema: hiperinsuflación, sibilancias Específicos de la EPOC Neutrófilos Linfocitos T CD8+ Macrófagos www.goldcopd.com

5. Tratamiento en fase estable www.goldcopd.com

6. Recomendaciones sobre corticoides inhalados • Añadirlos a un broncodilatador de acción prolongada está indicado en EPOC grave con frecuentes agudizaciones (≥ 2 anuales) y en pacientes con síntomas persistentes. • Después del estudio Torch esta indicación se amplia para salmeterol-fluticasona a EPOC con FEV1 < 60% (Estadio II). • Nunca deben utilizarse como monoterapia y siempre serán añadidos al tratamiento broncodilatador de base. • En agudizaciones graves se emplean los sistémicos

7. El tratamiento regular con glucocorticoides inhalados no modifica la caída progresiva del FEV1 en pacientes con EPOC (Evidencia A). La curva dosis-respuesta y los efectos secundarios a largo plazo de los glucocorticoides inhalados en la EPOC no son conocidos. Actúan básicamente sobre eosinófilos (Asma) Recomendaciones sobre corticoides inhalados www.goldcopd.com

8. ¿Y entonces qué? Inflamación Inflamación Inflamación Inflamación Inflamación Inflamación Inflamación

9. Roflumilast ………está indicado en el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave (VEMS post-broncodilatador inferior al 50% del normal) asociada a bronquitis crónica en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes y como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador.

10. Inhibidor PDE4 PDE4 P P P P  células inflamatorias Mecanismo de acción Vignola AM. Respir Med 2004;98:495-503.

11. LEUCOCITOISOFORMA DE PDE CÉLULAS ESTRUCTURALESISOFORMA DE PDE La enzima PDE4 se expresa en las células inflamatorias clave que participan en la EPOC Mastocitos 4, 7 Músculo liso de las vías respiratorias 1, 2, 3, 4, 5, 7 Eosinófilos 4, 7 Células epiteliales 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 Neutrófilos 4, 7 Células endoteliales 2, 3, 4, 5 Monocitos 1, 3, 4, 7 Nervio sensitivo 1, 3, 4 Macrófagos 1, 3, 4, 5, 7 Nervioscolinérgicos 1, 3, 4 Linfocitos T (CD4+ y CD8+) 3, 4, 7 Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48-64.

12. Características farmacológicas

13. Farmacocinética R= Roflumilast RN= Roflumilast-N-Óxido (metabolito activo)

14. Farmacocinética R= Roflumilast NR= Roflumilast-N-Óxido (metabolito activo)

15. Farmacocinética: Consecuencias • No se recomienda ningún ajuste de dosis en ancianos, mujeres y no caucásicos aún siendo fumadores • No se han observado interacciones con salbutamol, formoterol, budesonida inhalados, ni con montelukast, digoxina, warfarina, sildenafilo, o midazolam por vía oral. • En insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 10-30 ml/minuto) no es necesario ajustar la dosis. • Precaución en insuficiencia hepática

16. Eficacia

17. Resultados de los estudios pivotales 12 meses 3.091 pacientes : - EPOC asociada a bronquitis crónica - Antecedentes de exacerbaciones - FEV1 ≤ 50% del previsto Roflumilast 500 µg o placebo una vez al día + LABA o de corta duración Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet2009;374:685–694.

18. Nº Ensayos Clínicos EC = 30 Artículos = 204 2007 2008 2009 2010 2011 AÑO

19. Fenotipos de EPOC Bronquitis Crónica ++++++ +++ + + Asma ENFISEMA

20. Seguridad

21. *Expresadas como porcentaje de la población total del estudio Ficha técnica europea de Roflumilast RAM de Roflumilast Aparecieron sobre todo en las primeras semanas de tratamiento y la mayoría desaparecieron con la continuación de éste

22. Ficha técnica europea de Roflumilast RAM de Roflumilast Trastornos psiquiátricos • Insomnio +++ • Ansiedad ++ • Depresión + (<1/10.000 pacientes) • Nerviosismo + • Rara vez se han reportado casos de pensamiento y comportamiento suicida (incluyendo suicidio llevado a término). Se debe enseñar a los pacientes a notificar cualquier ideación suicida a su médico prescriptor

23. ALLHAT.- Resultados JAMA 2002;288:2981-97

24. Exacerbaciones Mientras que durante años se postuló que las exacerbaciones no serían per se un factor de mala evolución a largo plazo, no existe actualmente duda de que, por el contrario, constituyen un factor de mal pronóstico a largo plazo, impactando en la calidad de vida y en la mortalidad relacionadas con la enfermedad Seemungal TAR, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1418-22. Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax. 2005; 60: 925-31. Anzueto A, et al. Int J COPD. 2009; 4: 245-51.

25. Exacerbaciones y riesgo de mortalidad Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MÁ, Román Sánchez P, et al. Thorax 2005;60:925-931

26. FACTORES DE RIESGO DE EXACERBACIONES FRECUENTES La producción de tos crónica y esputo está asociada con un incremento en el porcentaje de exacerbaciones * * P<0.0001 Los bronquíticos hipersecretores Porcentaje con ≥2 exacerbaciones al año Burgel P-R, et al. Chest. 2009;135:975-982.

27. Roflumilast enexacerbaciones moderadas/ graves Rabe KF. Expert Rev. Resp. Med. 2010; 4(5) • En el análisis conjunto, la tasa estimada de exacerbaciones moderada o grave por paciente y año fue un 17% menor en el grupo de roflumilast que en el grupo placebo1 1Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet 2009;374:685–94

28. Roflumilast y exacerbaciones en pacientes tratados con corticoides • Análisis post-hoc conjunto de los estudios M2-111 y M2-112 ICS: corticoesteroide inhalado Martinez FJ, et al. COPD7 2010; resumen 12. Disponible en: www.copdconferences.org

29. Gravedad EPOC y frecuencia de exacerbaciones 22% de pacientes con estadio II presentaron exacerbaciones frecuentes en el primer año de seguimiento Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A et al. N Engl J Med 2010;363:1128-1138.

30. Gravedad EPOC y frecuencia de exacerbaciones Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A et al. N Engl J Med 2010;363:1128-1138.

31. Estudio RECORD El tratamiento con roflumilast redujo el número medio de exacerbaciones por paciente cuando se comparó con placebo (1.13, 1.03, y 0.75 en los grupos placebo, roflumilast 250 μg , y roflumilast 500 μg, respectivamente; p=0.0029 una cola). La comparación de estas tasas medias de exacerbación mostró que la tasa en el grupo de roflumilast 500 μg fue un 34% menor que el grupo placebo1 1Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, et al. Lancet 2005;366:563-571.

32. Actualización 2010 Guías GOLD

33. Actualización 2010 Guías GOLD

34. Abandono tabaco Actividad física / Vacunación 2 adrenérgicos a demanda ¿Roflumilast? Más allá del FEV1 Tratamiento precoz Indacaterol BD de acción prolongada 1 2 3 Exacerbaciones (≥2) Exacerbaciones (≥2) Intolerancia ejercicio Intolerancia ejercicio Comorbilidad Comorbilidad Roflumilast Roflumilast Roflumilast Maximizar control comorbilidad: - Estatinas - β-bloqueantes - IECAs • ARA-II • Antidepresivos - Diabetes, etc… LAMA + LABA CSI LABA + CSI Indacaterol RR Triple asociación (LAMA + LABA + CSI Teofilinas ¿Esputo purulento? (Estabilidad) Cirugía ¿Antibiótico? Robada a JJ Soler

35. Resumen • Antiinflamatorio ESPECIFICO para la EPOC • Inhibe la PDE4 de forma selectiva y con gran afinidad • Recomendado por Ficha Técnica en estadios III y IV • Uso clínico en asociación con broncodilatadores • Previene la aparición de exacerbaciones • Mayor respuesta en pacientes con fenotipo de bronquitis+tos+expectoración y también con exacerbaciones que tienen un Broncodilatador como tratamiento de base (LABA ó LAMA) • No interfiere con la medicación de rescate • Se propone su uso incluso en estados más precoces sin control adecuado de síntomas y riesgo de exacerbaciones

36. Muchas gracias