Fabiana de Luccas dos Santos Orientadora: Dra Maristela Estevão Barbosa

1. ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB) Fabiana de Luccas dos Santos Orientadora: Dra Maristela Estevão Barbosa Brasília , 29 de novembro de 2012 www.paulomargotto.com.br

2. Introdução • Hipoglicemia no período neonatal – diversas causas. • Se os episódios são recorrentes e de difícil manejo, estender as hipóteses diagnósticas. • Hiperinsulinismo • Congênito; • Associado a síndromes e doenças metabólicas, etc.

4. Introdução • A principal causa de hipoglicemia recorrente no período neonatal e infância é a hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente da infância (HHPI). • Nível de insulina inapropriadamente alto, que não responde a variações da glicemia. A insulina é secretada mesmo em vigência de hipoglicemia. • Potenciais danos neurológicos, exigindo urgência no diagnóstico e manejo da doença.

5. Introdução • Inicialmente descrita em 1937, recebe várias denominações • Hiperinsulismo congênito, nesidioblastose, HHPI. • Desordem genética: formas hereditárias e esporádicas. • Variabilidade clínica • Início dos sintomas; • Tipo de lesões; • Alteração genética determinante.

6. Introdução • 3 casos de pacientes em seguimento ambulatorial no HMIB e HCB. • Alertar ao pediatra sobre o diagnóstico precoce e tratamento adequado. • Normatização da conduta- redução da mortalidade.

8. Caso 1 • Sexo masculino, natural do Paraná, sem intercorrências perinatais. • Aos 4 meses iniciou com crises convulsivas. • Internado para investigação no Paraná. Foi observado hipoglicemia e hipotonia generalizada.

9. Caso 1 • Iniciada infusão de altas taxas de glicose (TIG): resposta insatisfatória. • Teste do glucagon: • glicemia sérica de 12,5 mg% • insulina paradoxalmente aumentada 65,31 uU/ml • cortisol e GH consumidos • resposta inadequada ao glucagon.

10. Caso 1 • Tratamento: prednisolona e somatotropina (Paraná). Brasília: prednisolona. • Aos 7 anos recorrência das convulsões. Apresentava atraso do DNPM, em uso de prednisolona e com Síndrome de Cushing. • Reiniciado GH, com redução do corticosteróide. • Iniciou seguimento no HMIB. Solicitado diazóxido à SES-DF.

11. Caso 1 • Liberação do diazóxido: 6 anos após o início do seguimento em Brasília. • Atualmente com 18 anos, em seguimento ambulatorial e em uso de diazóxido 100 mg/dia, com bom controle glicêmico, atraso do DNPM e baixa estatura.

12. Caso 2 • Sexo feminino, mãe apresentou DMG, parto cesariana (DCP- GIG) • Iniciou com crises convulsivas nas primeiras horas de vida associado a hipoglicemia refratária e hepatomegalia. • Internada no HMIB aos 50 dias

13. Caso 2 • Transferida para UCIP em uso de hidrocortisona, glucagon, adrenalina e TIG alta. • Ecocardiograma (1 mês de vida): • hipertrofia septal assimétrica sem sinais de obstrução da via de saída do VE.

14. Caso 2 • Internação prolongada, com manejo adequado da hipoglicemia com prednisolona e somatotropina. • Alta aos 6 meses, aguardando diazóxido, o qual foi liberado aos 11 meses.

15. Caso 2 • Fornecimento interrompido aos 22 meses. Manteve níveis glicêmicos adequados. • Atualmente com 4 anos, em acompanhamento em nosso serviço, sem medicações para HHPI, com leve atraso do DNPM.

16. Caso 3 • Sexo feminino, sem intercorrências perinatais, GIG. • Crises convulsivas e hipoglicemia de difícil manejo nas primeiras 24h de vida. • Dieta, hidrocortisona e altas TIGs.

17. Caso 3 • Com 1 mês de vida: • Acompanhamento com endocrinologia pediátrica; • Iniciado octreotide IV (5 mcg/Kg/dia) • Bom controle glicêmico • Solicitado diazóxido; • Iniciado somatotropina (0,35 UI/Kg/dia) e prednisolona (2 mg/Kg/dia); • Alta aos 2 meses de vida.

18. Caso 3 • Aos 5 meses iniciado diazóxido. • 1 ano e 5 meses: apresentava bom controle glicêmico, suspensa a medicação. • Atualmente com 3 anos, em seguimento ambulatorial, sem medicações e com DNPM adequado.

19. Discussão • Glicose: • Principal fonte de energia do organismo; • Essencial ao metabolismo cerebral. • Organismo dispõe de complexo mecanismo para manutenção da normoglicemia.

20. Células beta Liberação da insulina Ativa a glicogênese • Inibe gliconeogênese; • Estimula consumo de glicose pelas células; • - Estimula síntese de lipídeos e proteínas; • - Inibe lipólise ( ác graxos livres e corpos cetônicos). Redução da glicemia

21. Discussão • Hiperinsulinismo: • Doença heterogênea clínica, genética e histologicamente; • Alterações pancreáticas focais ou difusas; • Incidência: • População geral: 1/ 30.000-50.000 nascidos vivos; • Populações com elevada consanguineidade: 1/ 2.500 nascidos vivos; • Brasil: poucos dados.

22. Discussão Discussão • Genes frequentemente envolvidos: • ABCC8: ATP- binding cassete subfamília C membro 8- SUR 1; • KCNJ 11: retificador intrínseco do canal de potássio subfamília J 11 membros- KIR 6.2; • GLUD 1: glutamato desidrogenase 1; • GCK: glucoquinase; • HADH: hidroxiacil-coenzima A desidrogenase; • HNF4A: fator nuclear do hepatócito 4A; • SLC16A1: soluto transportador subfamília 16, membro 1.

24. Célula beta pancreática K+ Ca+² Canal de cálcio SUR • Canal de potássio • 4 canais retificadores de K+ (KIR 6.2) • 4 receptores 1 da sulfoniluréia (SUR -1) CÉLULA β Adaptado de: Hipoglicemia na infância. Silva, RMS. 2004.

25. Célula beta pancreática K+ Ca+² SUR K+ Ca+² INSULINA ↑ GLICOSE G6P ↑ ATP/ADP Glucoquinase CÉLULA β Adaptado de: Hipoglicemia na infância. Silva, RMS. 2004.

27. Quadro clínico • Manifestações iniciam principalmente no período neonatal e primeiro ano de vida. • Quadro clínico variável: • Hipoglicemia (< 50 mg/dl); • Convulsões; • Sucção débil; • Hipotonia; • Palidez; • Letargia/ irritabilidade

28. Quadro clínico • Hiperinsulinismo: • Cardiomiopatia hipertrófica; • Hepatomegalia. • Instalação após jejum ou atividade física; • Hipoglicemia habitualmente não corrigida pela alimentação VO, necessitando de glicose IV em altas taxas.

29. Diagnóstico • Coletar exames no momento da hipoglicemia: • Glicemia • Cetonemia • Ácidos graxos livres • Amônia (avaliar síndrome HI/ HA) • Insulina • Peptídeo C • Cortisol • Hormônio do crescimento • Hidroxibutirilcarnitina • 3- hidroxiglutarato urinário

30. Diagnóstico Glasseret al., 1999 propuseram os seguintes critérios diagnósticos: • Glicemias < 48 mg/dl; • Níveis de insulina não suprimidos durante a hipoglicemia; • Corpos cetônicos e ác. graxos inapropriadamente baixos; • da glicemia > 30 mg/dl após glucagon 0,03 mg/Kg; • Necessidade de TIG > 15 mg/Kg/min para manutenção da normoglicemia; • Ausência de cetonúria.

31. Diagnóstico • Após o estabelecimento do diagnóstico laboratorial, testes genéticos podem ser realizados; • Brasil. • Exames de imagem • Úteis na diferenciação entre doença focal e difusa; • Determinante na escolha da terapêutica.

32. Discussão • Resultados parcialmente satisfatórios: • Coleta trans-hepática de sangue venoso portal para dosagem de insulina; • Estimulação arterial seletiva com cálcio. • 18F- DOPA PET scan • Ilhotas convertem L-DOPA em dopamina. A captação é > nas células com alto índice de secreção de insulina; • Diferenciação entre lesão focal e difusa; • Sensibilidade 88-94% e especificidade 100%.

33. Tratamento • Neonatos com QC grave: • Acesso venoso central; • TIG alta 10-15 mg/ Kg/min • Se acesso não disponível: • Glucagon SC ou IM (0,5-1 mg) • Glucagon: • Disponibiliza estoques hepáticos de glicogênio; • Estimula: • - gliconeogênese; • - cetogênese; • - lipólise.

34. Tratamento • Somatostatina (EV 0,5 µg/Kg/h) ou seu análogo octreotide (5-20 µg/Kg/dia) auxiliam no manejo temporário da doença. SUR K+ Ca+² INSULINA G6P ↑ ATP/ADP GK CÉLULA β Adaptado de: Hipoglicemia na infância. Silva, RMS. 2004.

35. Tratamento • O diazóxido é, em princípio, efetivo em todas as formas, exceto nas formas causadas devido disfunção dos canais de KATP. • Efeitos adversos: • Hirsutismo • Retenção hídrica • Efeitos hematólógicos • Pilar do tratamento clínico: diazóxido (5-20 mg/Kg/dia). • Mantém os canais KATP abertos, evitando a despolarização. K+ Ca+² SUR K+ Ca+² INSULINA G6P ↑ ATP/ADP GK CÉLULA β

36. Tratamento • Corticosteróides: • gliconeogênese • Nifedipina (0,5-2 mg/Kg/dia) SUR K+ Ca+² INSULINA G6P ↑ ATP/ADP GK CÉLULA β Adaptado de: Hipoglicemia na infância. Silva, RMS. 2004.

37. Tratamento • Cirúrgico • Lesão focal: • Excisão da lesão • Lesão difusa e falha terapêutica: • Pancreatectomia quase total

38. Diagnóstico estabelecido de HHPI Responsivo ao diazóxido Não responsivo ao diazóxido Avaliar tolerância ao jejum e variações • Acompanhamento: • Requer análise genética com base no fenótipo • Considerar retirada do diazóxido intra-hospitalar quando dose < 5 mg/Kg/dia • Monitorização regular do crescimento e desenvolvimento Adaptado de: Kapoor RR, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis Child 2099; 94(6):450-457.

39. Diagnóstico estabelecido de HHPI Não responsivo ao diazóxido Análise genética dos genes ABCC8 KCNJ11 Doença difusa geneticamente confirmada Não Sim Adaptado de: Kapoor RR, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis Child 2099; 94(6):450-457.

40. Doença difusa geneticamente confirmada Não Sim 18F-DOPA PET scan Doença focal Doença difusa Remoção da lesão focal Acompanhamento: - Monitorização regular do crescimento e desenvolvimento neuropsicomotor Adaptado de: Kapoor RR, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis Child 2099; 94(6):450-457.

41. Doença difusa geneticamente confirmada Não Sim - Dieta hipercalórica/ porções frequentes - Terapia com octreotide - Pancreatectomia quase total Doença difusa • Acompanhamento: • Aconselhamento genético • Crescimento e DNPM • Após pancreatectomia quase total: • Manejo do diabetes mellitus • Função exócrina pancreática Adaptado de: Kapoor RR, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis Child 2099; 94(6):450-457.

42. Discussão • Ampla rede de apoio • Monitorar • Controle glicêmico rigoroso; • Crescimento; • Desenvolvimento neurológico; • Rever pacientes a cada 1-2 anos. • Pediatra: • Atenção ao diagnóstico; • Manejo adequado modifica o prognóstico e melhora a qualidade de vida.

43. Discussão • No Brasil: • O diagnóstico complementar é deficitários e de difícil acesso; • O tratamento ainda não está normatizado. • É necessário: • Padronizar condutas (redução da morbimortalidade); • Melhorar a qualidade de vida dos pacientes e familiares.