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Actualización en Hepatitis B Manejo de la resistencia de drogas antivirales

Actualización en Hepatitis B Manejo de la resistencia de drogas antivirales. Dr. Ezequiel Ridruejo. -Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC” -Hospital Universitario Austral 21º Reunión Anual de Unidades Centinela 15 de Octubre de 2012.

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  1. Actualización en Hepatitis B Manejo de la resistencia de drogas antivirales Dr. Ezequiel Ridruejo.-Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC” -Hospital Universitario Austral21º Reunión Anual de Unidades Centinela 15 de Octubre de 2012

  2. Manejo de la resistencia de drogas antivirales • Definición • Situación • Prevención • Recomendaciones de Tratamiento • LAM-R • AVD-R • ETV-R

  3. Objetivos de Tratamiento de la Hepatitis B • Prevención de las complicaciones clínicas a largo plazo (ej, cirrosis, HCC, muerte) supresión duradera del HBV DNA • Remisión de la enfermedad hepática • Objetivo primario del tratamiento • Reducción sostenida del HBV DNA a niveles bajos o indetectable • Objetivos secundarios del tratamiento • Disminución o normalización de ALT • Pérdida o seroconversión HBeAg • Pérdida o seroconversión HBsAg • Mejoría de la histología hepática

  4. Definiciones de Resistencia Antiviral a NUC Manifestaciones de Resistencia Antiviral Rebote Virológico 8 Flare de Hepatitis 6 Breakthrough Virológico HBV DNA (log10 UI/mL)ALT (U/L) 4 Resistencia Genotípica Breakthrough BioquímicoLSN 2 0 -1 0 1 2 3 Años Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

  5. Consecuencias de Resistencia Antiviral en Hepatitis B Crónica 1. Leung NW, et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 2. Dienstag JL, et al. Gastroenterology. 2003;124:105-117. 3. Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 4. Yuen MF, et al. J Hepatol. 2003;39:850-855. 5. Nafa S, et al. Hepatology. 2000;32:1078-1088. 6. Mutimer D, et al. Gut. 2000;46:107-113. 7. Thibault V, et al. AIDS. 2002;16:131-133. 8. Torresi J, et al. Virology. 2002;293:305-313.

  6. Prevención y Monitoreo de la Resistencia Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

  7. Evolución del Tratamiento HBV Peg-Interferón alfa-2a/b Entecavir Tenofovir Lamivudina 1990 1998 2002 2005 2006 2008 Interferón alfa-2b Telbivudina Adefovir

  8. Primera elección de Tratamiento HBV 2012 Peg-Interferón alfa-2a/b Entecavir Tenofovir 1990 1998 2002 2005 2006 2008

  9. Primera elección de Tratamiento HBV 2012 Análogos Nucleós(t)idos (NUC) Peg-Interferón Eficacia(potencia) Seguridad & tolerancia Seguridad & tolerancia Eficacia(potencia) Barrera a la resistencia (durabilidad) Duración finita

  10. Herencia del Tratamiento HBVResistencia a NUC Entecavir Tenofovir Lamivudina 1990 1998 2002 2005 2006 2008 Telbivudina Adefovir

  11. Tasa de Resistencia con Agentes Orales en Pacientes Naïve No son trials head-to-head; diferentes poblaciones de pacientes y diseño de trials Año 6 Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 5 Generación De Drogas 1era LAM 24% 49% 67% 38% 70% ADV 29% 0% 3% 11% 18% 2da LdT 4% 17% ETV 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2% 3era TDF 0% 0% 0% EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Heathcote E, et al. AASLD 2009. Abstract 483.

  12. Tasa de Resistencia con Agentes Orales en Pacientes Naïve 100 80 70 60 Tasa Acumulada de Resistencia (%) 40 29 17 20 1.2 0 0 Lamivudina[1] Adefovir[1] Telbivudina*[1] Entecavir[1] Tenofovir[2] *Telbivudina: tasa determinada a Año 2. 1. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. 2. Marcellin P, et al. AASLD 2011. Abstract 1375.

  13. Mutaciones Resistencia Primaria HBV Proteina Terminal Spacer Pol/RT RNasaH 349 (rt1) 692 (rt344) 183 845 aa 1 F_V_LLAQ YMDD I(G) II(F) A B C D E rtA18IT/V rtM204V/I Resistencia LAM rtA181T/V Resistencia LdT rtM204I Resistencia ADV/TDF* rtA181T/V rtN236T Resistencia ETV rtI169T rtL180M rtM204V rtM250I/V rtT184S/A/I/L/G/C/M rtS202G/C/I *Basado en datos in vitro y en cambio de tratamiento luego de aparición de resistencia genotípica a ADV. Allen MI, et al. Hepatology. 1998;27:1670-1677. Qi X, et al. EASL 2004. Abstract 57. Tenney D, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-3507. Telbivudine[package insert]. Locarnini S. IDRW 2006. Abstract P2. Qi X, et al. Antivir Ther. 2007;12:355-362. van Bommel F,et al. AASLD 2007. Abstract 960.

  14. Barrera Genética • El numero de sustituciones necesarias para desarrollar resistencia antiviral primaria a drogas • LAM/LdT: rtM204I • ADV: rtN236T • ETV: se necesitan por lo menos 2 mutaciones: • rtL180M + rtM204V + un de • rtT184 o rtS202 o rtM250

  15. ¿Qué Determina Tasa de Resistencia? Potencia vs Barrera Genética • Potencia es solo una parte de la ecuación • LAM y LdT son potentes con baja barrera genética y altas tasas de resistencia • ETV y TDF son potentes con alta barrera genética y bajas tasas de resistencia • ADV es menos potente pero con alta barrera genética y bajas tasas de resistencia • Barrera genética es probablemente tan importante como la potencia

  16. Tratamiento HBV 2012 2008 1998 2006 2002 2005 LAM ADV TDF ETV LdT Potencia Antiviral Relativa + ++ ++++ +++ ++++ Barrera Genética * 1 1 3 1 ? *Numero de mutaciones necesarias para resistencia antiviral primaria a drogas.

  17. Manejo de HBV Resistente: 2009 *En coinfectados HIV; poca experiencia en no HIV. †Durabilidad de la supresión viral, especialmente en pacientes con resistencia a lamivudina previa. ‡Sin datos clínicos disponibles. §No evaluado en las guías AASLD; EASL 2009 recomienda análisis genotípico y fenotípico para establecer perfil de resistencia cruzado. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242.

  18. Manejo de HBV Resistente: 2012 *En coinfectados HIV; poca experiencia en no HIV. †Durabilidad de la supresión viral, especialmente en pacientes con resistencia a lamivudina previa. ‡Sin datos clínicos disponibles. §No evaluado en las guías AASLD; EASL 2012 recomienda análisis genotípico y fenotípico para establecer perfil de resistencia cruzado. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. EASL. J Hepatol. 2012;55:167-85.

  19. TDF en Pacientestratados con NUC: HBV DNA no detectable* a 12 Meses P = NS P = NS P =.001 100 100 92 92 90 85 90 73 80 70 60 HBV DNA no detectable* a 12 Meses, % 50 40 30 30 20 10 0 Todos HBeAgpositivo HBeAgnegativo HBV Wild-type Mutaciones YMDD ADV-r No ADV-r n = 101 85 26 42 36 81 20 • Sin breakthrough virologico durante el periodo de follow-up, independiente de la presencia de ADV-R al inicio de TDF * HBV DNA < 400 copias/mL (< 69 UI/mL) Van Bommel F, et al. Hepatology 2010;51:73–80.

  20. TDF o TDV/FTC en HBV ADV-R Tenofovir (n = 52) Emtricitabina/tenofovir (n = 53) 100 81 81 80 69 66 60 HBV DNA < 400 copias/mL (%) 40 20 0 Semana 24 Semana 48 (ITT) Berg T, et al. Gastroenterology. 2010;139:1207-1217.

  21. TDF o TDV/FTC en HBV ADV-R • Mayoría de los pacientes resistentes a adefovir- o lamivudina alcanzaron un HBV DNA < 400 copias/mL en la semana 48 100 93 92 83 81 80 79 79 80 72 60 HBV DNA < 400 copias/mL (%) 40 20 n = 13 90 10 93 25 72 29 68 0 No No No No Si Si Si Si LAM-R ADV-R LAM-R ADV-R Population Sequencing Line Probe Assay Berg T, et al. Gastroenterology. 2010;139:1207-1217.

  22. ETV en Pacientestratados con NUC • 161 ptes. 11 (3–23) meses seguimiento. • 104 naïve: 79% HBV DNA negativo. • 57 NUC previo: 54 % HBV DNA negativo. • LAM-R (HR 0.14; IC 95% 0.04–0.58; p = 0.007). • LAM previo (HR 0.81; IC 95% 0.43–1.52; p = 0.52). • ADV-R (HR 0.86; 95% CI 0.27–2.71; p = 0.80). • ADV previo (HR 0.84; IC 95% 0.43–1.64; p = 0.61). Reijnders JG, et al. J Hepatol 2010;52:493–500.

  23. ETV en Pacientes sin vs con LAM • Tratamiento ETV • Grupo 1 - Naïve (n=81) [ETV 0.5 mg QD] • Grupo 2 - LAM- (n=31) [ETV 0.5 mg QD] • Grupo 3 - LAM-R (n=50) [ETV 1.0 mg QD] • Mayor respuesta viral completa en grupos 1 y 2 P=0.230 P<0.001 P<0.001 Lee J, et al. 62nd AASLD; San Francisco, CA; November 4-8, 2011; Abst. 1435.

  24. ETV en Pacientes sin vs con LAM: Resistencia Probabilidad de desarrollar ETV-R en semana 192 mayor en grupos 2 y 3 P=0.203 P=0.028 P=0.004 • Conclusiones • Resistencia a ETV ocurre mas frecuentemente en tratados con LAM (especialmente en LAM-R) • Cuidado con el uso de ETV en pacientes que recibieron LAM. Lee J, et al. 62nd AASLD; San Francisco, CA; November 4-8, 2011; Abst. 1435.

  25. ETV + ADV mas efectivo que ETV en LAM-R y ADV-R secuencial Respuesta Virológica Breakthrough Virológico Resistencia Genotípica a ETV P=0.001 P<0.001 ETV ETV ETV + ADV ETV + ADV Conclusión: en pacientes LAM-R y ADV-R, ETV + ADV es más efectivo que ETV solo Lee S, et al. 62nd AASLD; San Francisco, CA; November 4-8, 2011; Abst. 1414.

  26. Eficacia de Entecavir vs Tenofovir en Pacientes con Resistencia • Actividad antiviral similar en HBV naïve de NUC; eficacia en variantes resistentes a NUCs difiere Lok AS. Hepatology. 2010;52:743-747.

  27. Tenofovir + Entecavir en PacientesHBV Multi-resistentes • Estudio abierto en pacientes que recibieron NUCs; mayoría con resistencia (N=55) • Combinación TDF + ETV por ~18 meses  89% HBV DNAno detectable 102 1010 108 106 104 Reducción Δ 3 log P<0.0001 HBV DNA [UI/mL] LLoD n= 57 BL 57 3 51 6 48 9 42 12 40 15 34 18 28 21 24 24 17 27 Tiempo [Meses] Petersen J, et al. 46th EASL; Berlin, Germany; March 30-April 3, 2011; Abst. 744.

  28. Conclusiones • Prevención • Adecuada elección del paciente • Adecuada elección del tratamiento • Monitoreo • Diagnóstico temprano

  29. Conclusiones (2) • Tratamiento • LAM-R: TDF • ADV-R: ETV o TDF o TDF/FTC • LdT: TDF • TDF-R: ETV • ETV-R: TDF

  30. MUCHAS GRACIAS Dr. Ezequiel Ridruejo.-Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC” -Hospital Universitario Austral21º Reunión Anual de Unidades Centinela 15 de Octubre de 2012

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