Linfangiectasia Intestinal: Diagnóstico e Tratamento

1. Linfangiectasia Intestinal:Diagnóstico e Tratamento Adriana Chebar Lozinsky Residente de 3° Ano Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo

2. Introdução • Waldmann e cols. em 1961 • Patologia apresenta perda gastrointestinal de proteínas e dilatação dos canais linfáticos na mucosa e no mesentério do intestino delgado • Há aproximadamente 200 casos relatados na literatura internacional desde então Wen J etal. Dig Dis Sci. 2010, 55: 3466-3472 Yokocama MY, Fagundes-Neto U. E-gastroped. 2003 vol 7

3. Introdução • Faz parte do grupo das doenças gastrointestinais perdedoras de proteínas, que incluem: • doenças não ulcerativas: Gastrite eosinofílica e doença de Menetrier • doenças ulcerativas: Gastrite erosiva e doença inflamatória intestinal • doenças resultantes da obstrução linfática: Linfangiectasia intestinal e doença de Whipple • Pode ser primária ou secundária Yokocama MY, Fagundes-Neto U. E-gastroped. 2003 vol 7 Suresh N. Indian Pediatrics. 2009,46: 903-906

4. Introdução • Secundária a doenças que causam obstrução linfática ou elevada pressão linfática • Fibrose retroperitoneal • Pancreatite crônica • Tumores abdominais ou retroperitoneais • Tuberculose mesentérica • Doença de Crohn • Má rotação intestinal • Pericardite constritiva • Outras.... Vignes S. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

5. Introdução • Linfangiectasia intestinal primária é uma doença congênita rara • Atinge crianças e adultos jovens • Não há predominância de sexo • Não há prevalência definida • Pode estar associada a imunodeficiência celular e humoral (exsudação intestinal?) Yokocama MY, Fagundes-Neto U. E-gastroped. 2003 vol 7 Vignes S. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

6. Introdução • Caracterizada por dilatação e obstrução dos vasos linfáticos que leva a ruptura dos mesmos • Perda de proteínas e linfócitos e má absorção de quilomicrons e vitaminas lipossolúveis do lúmen gastrointestinal • Patogenia incerta Yokocama MY, Fagundes-Neto U. E-gastroped. 2003 vol 7 Vignes S. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

7. Quadro Clínico • Leve a grave • Transitório a crônico • Diarréia: • sintoma digestivo mais comum • em algum período da doença • crônica ou intermitente • pode ser acompanhada de outros sintomas gastrointestinais Yokocama MY, Fagundes-Neto U. E-gastroped. 2003 vol 7 Vignes S. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

8. Quadro Clínico • Edema: • principal característica clínica (95% casos) • simétrico • moderado (edema de membros inferiores) a intenso (face e genitália) • pode apresentar ascite, derrames pleural e pericárdico • Hipoalbuminemia→menor pressão oncótica • Suspeita diagnóstica pré-natal ou ao nascimento, caso o feto apresente ascite ou edema de MIs à ultrasonografia Yokocama M, Fagundes-Neto. E-gastroped.2003 vol 7 Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare diseases 2008, 3:5 Wen J etal. Dig Dis Sci. 2010,55: 3466-3472

9. Quadro Clínico • Crianças podem apresentar também: • fadiga • dor abdominal • náuseas e vômitos • perda de peso • failure to thrive • esteatorréia • sangramento intestinal recorrente • má absorção pode levar à deficiência de vitaminas lipossolúveis e hipocalcemia (convulsões)

10. Quadro Clínico • Linfedema: • localizado principalmente nos pés, tornozelos e panturrilhas • geralmente bilateral Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5 Figueiredo M etal. J Port Gastrenterol. 2010 vol 17 (1)

11. Quadro Clínico • Outros achados clínicos: • massa abdominal: edema da parede intestinal • íleo mecânico pelo edema intestinal (espessamento da parede e diminuição do lúmen) • anemia por deficiência de ferro – secundária à perda sanguínea por múltiplas úlceras não específicas no intestino delgado • eritema migratório necrolítico pode ocorrer Suresh N etal. Indian Pediatrics. 2009 vol 46 Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

12. Quadro Clínico • síndrome hemolítico-urêmica recorrente • osteomalácia por deficiência de vitamina D • cegueira – edema de mácula: reversível • hipoplasia do esmalte dentário e gengivite secundários à hipocalcemia, linfopenia e hipoproteinemia Suresh N etal. Indian Pediatrics. 2009 vol 46 Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

13. Quadro Clínico Figueiredo M etal. J Port Gastrenterol. 2010 vol 17 (1)

14. Diagnóstico • Suspeita diagnóstica: quadro clínico • Realização de exames para identificar hipoproteinemia, hipoalbuminemia, hipogamaglobulinemia e linfopenia • É sempre importante a exclusão de outras causas de perda intestinal de proteínas, como doenças cardíacas, hepáticas, renais e desnutrição Yokocama M, Fagundes-Neto U. E-gastroped. 2003 vol7

15. Diagnóstico • Para confirmação de perda anormal de proteínas pelo intestino deve ser realizada a dosagem da α-1 antitripsina fecal e depuração da α-1 antitripsina (aumentada) • Testes funcionais de absorção, como a D- xilose, são normais Yokocama M, Fagundes-Neto U. E-gastroped. 2003 vol7 Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

16. Diagnóstico • Exames Complementares: • Cintilografia marcada com albumina: • se mostrar acentuação significativa no intestino, indica perda de proteína na região • como a perda protéica pode ser intermitente, o exame deve ser feito durante 24h • alta sensibilidade – capaz de identificar local da perda protéica • foi substituída pela α-1 antitripsina, por esta ser mais acessível Yokocama M, Fagundes-Neto U. E-gastroped. 2003 vol7 Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3;.5

17. Diagnóstico • Ultrassonografia abdominal: • sinais indiretos sugestivos LI • dilatação do intestino, espessamento regular e difuso da parede intestinal • edema no mesentério • em alguns casos, ascite Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

18. Diagnóstico • Tomografia Computadorizada: • deve ser realizada com contraste oral e intravenoso • normalmente há edema e espessamento das pregas da mucosa intestinal, que são consequentes a vasos linfáticos dilatados dentro das vilosidades, além de protusões nodulares discretas • pode ser útil para identificar a localização da LI Mazzie JP etal. Clinical Imaging. 2003 vol 27(5) Uguralp S etal. JPGN. 2001, 33: 508-10

19. Diagnóstico Mazzie JP etal. Clinical Imaging. 2003 vol 27(5) Uguralp S etal. JPGN. 2001, 33: 508-10

20. Diagnóstico • Linfocintilografia com Tc-99m: • método efetivo para identificar anormalidades na árvore linfática dos membros superiores e inferiores • confirma linfedema – captação de isótopos mostra a ausência de linfonodos, o que indica obliteração dos linfáticos ou vasos linfáticos incapazes de transportar a linfa • não é um método de rotina para o diagnóstico da LI Yokocama M, Fagundes-Neto U. E-gastroped. 2003 vol 7 Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

21. Diagnóstico • Alterações imunológicas: • Defeito das células B: níveis baixos de imunoglobulinas (IgM, IgG e IgA) e anticorpos com menor resposta • defeito das células T: linfopenia, resposta proliferativa comprometida em experimentos in vitro a agentes estimulantes (anti- CD3, anti-CD28) • níveis baixos de CD4+ Tcel Yokocama M, Fagundes-Neto U. E-gastroped. 2003 vol 7 Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008,3:5

22. Diagnóstico • Diagnóstico é confirmado pelos achados endoscópicos e histológicos • Na EDA pode-se observar manchas ou placas esbranquiçadas na mucosa duodenal, além de nódulos brancos ou císticos que correspondem aos linfáticos dilatados com quilomicrons e proteínas precipitadas. Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Disease.2008, 3:5 Yokocama MY, Fagundes-Neto U. E-gastrped 2003 vol8

23. Diagnóstico • A EDA pode ser negativa em casos de lesões localizadas ou segmentares • Nestes casos o uso da cápsula endoscópica é útil para detectar a linfangiectasia intestinal, além de definir a localização e a extensão da lesão Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Disease.2008, 3:5

24. Diagnóstico • Cápsula: mucosa do jejuno edemaciada e vilosidades com aspecto esbranquiçado Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Disease.2008, 3:5

25. Diagnóstico

26. Diagnóstico • Uso de videocápsula endoscópica (VCE) em crianças é pouco relatado na literatura • Rivet C e cols. estudaram 4 crianças que apresentavam quadro clínico e histológico compatível com LI • 3 crianças ingeriram a cápsula (>10 anos) e 1 foi colocada por via endoscópica. Todas expeliram a cápsula nas fezes, sem complicações • VCE demonstrou aspecto esbranquiçado da mucosa Rivet C etal. Gastrointestinal Endoscopy. 2006 , 64(4)

27. Diagnóstico • 3 apresentavam lesões do duodeno até a válvula íleo cecal; 1 apresentava LI localizada no duodeno • Resultados sugerem que VCE pode ser útil para diagnosticar LI e determinar a extensão da lesão Rivet C etal. Gastrointestinal Endoscopy. 2006, 64(4)

28. Diagnóstico • A histologia confirma o diagnóstico • Devem ser realizadas biópsias múltiplas do intestino delgado (lesões focais ou segmentares) • Ductos linfáticos dilatados na lâmina própria, mucosa e submucosa. Também pode haver distorção e alargamento das vilosidades Yokoama MY, Fagundes-Neto U. E-gastroped. 2003 vol7 Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

29. Diagnóstico • Importante dilatação dos ductos linfáticos Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

30. Complicações • Transformações Malignas: • poucos linfomas estão associados à LI • Waldmann e cols., 1972, estudaram 50 casos de LI, e 3 destes apresentaram linfomas ente 3 e 25 anos após o diagnóstico • alguns pacientes apresentaram linfomas confinados ao TGI (estômago, jejuno, íleo), locais envolvidos pela LI. Há outros extra-intestinais (mediastino, osso) • em todos os estudos apenas linfomas de células B foram encontrados VignesS etal. Orphanet of Rare Diseases. 2008, 3:5 Waldmann TA etal. Ann Intern Med 1972, 77:605-628

31. Complicações • Verrugas: associada a imudeficiência ou secundária a linfomas • Infecções: apesar dos pacientes com LI apresentarem hipogamaglobulinemia e linfopenia, o risco de infecção bacteriana não é elevado e infecções por agentes oportunistas são incomuns • Transformação gelatinosa da medula óssea: substituição das células hematopoiéticas e de gordura por tecido amorfo (mucopolissacarídeos) –raro VignesS etatl. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008,3:5

32. Tratamento • Não há tratamento específico para a LI • O principal tratamento é: Dieta com baixo teor de gordura e rica em triglicérides de cadeia média (TCM) • baixo teor de gordura, principalmente triglicérides de cadeia longa, com o objetivo de diminuir seu acúmulo nos linfáticos e reduzir a pressão dos vasos linfáticos dilatados, evitando ruptura com perda de proteína e linfócitos Yokocama MY, Fagundes-Neto U. E-gastroped 2003 vol 7

33. Tratamento • como o TCM é absorvido diretamente no sistema porta, fornece nutriente e evita engurgitamento do linfático • em algumas semanas o tratamento pode reverter os sintomas e as alterações bioquímicas Yokocama MY, Fagundes-Neto U. E-gastroped 2003 vol 7 Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

34. Tratamento • Nos pacientes que não respondem, pode ser usado dieta enteral (elemetar, semi-elementar e polimérica). Em poucos casos faz-se necessário o uso de dieta parenteral • A dieta deve ser permanente, pois os sintomas e as alterações laboratoriais reaparecem caso esta deixe de ser seguida Yokocama MY, Fagundes-Neto U. E-gastroped 2003 vol 7 Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

35. Tratamento • Antiplasmina: • poucos autores descreveram casos de LI que responderam a tratamento com antiplasmina • respostas heterogêneas à medicação, com atenuação parcial dos sintomas (dose 1g 3x ao dia) Yokocama MY, Fagundes-Neto U. E-gastroped 2003 vol 7 Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

36. Tratamento • hipótese: LI→ aumenta a atividade fibrinolítica, aumentando a permeabilidade linfática às proteínas. Com o tratamento com antiplasmina, reduz-se a permeabilidade das proteínas e das imunoglobulinas • em alguns casos há normalização dos linfócitos, imunoglobulinas e desaparecimento das lesões macroscópicas Yokocama MY, Fagundes-Neto U. E-gastroped 2003 vol 7 Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

37. Tratamento • Octreotide: • análogo sintético da somatostatina→ inibe a liberação de acetilcolina no plexo gastrointestinal, além de efeito inibitório na motilidade gastrointestinal→ inibe a absorção de triglicérides e reduz a circulação sanguínea esplâncnica (reduz o tempo de trânsito intestinal) • inibe também a excreção do fluído linfático Yokocama MY, Fagundes-Neto U. E-gastroped 2003 vol 7 Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

38. Tratamento • dose 150-200µg 2x dia • Com o tratamento há melhora clínica, laboratorial e histológica Yokocama MY, Fagundes-Neto U. E-gastroped 2003 vol 7 Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

39. Tratamento JPGN.October 2010, 51(4)

40. Tratamento • Estudo realizado de 1999 a 2008 • Acompanhamento de 6 pacientes com LI primária • Octreotide15-20mg/Kg 2x ao dia, subcutâneo • Duração do tratamento 3 a 37 meses • EDA em 3 crianças (18-24 meses após) - mantinha achados endoscópicos típicos da LI, porém 1 paciente à microscopia apresentava mucosa duodenal normal JPGN.October 2010, 51(4)

41. Tratamento • Todos os pacientes apresentaram redução na frequência das evacuações • 3 apresentaram normalização da albumina sérica • Apenas 1 paciente apresentou efeito colateral ao tratamento – pancreatite JPGN.October 2010, 51(4)

42. Tratamento • Cirurgia: • ressecções intestinais são úteis em casos de LI segmentar e localizada, podendo ocasionar cura • há poucos casos de sucesso pois é difícil localizar com precisão a área afetada por exames de imagem e na maioria dos casos os segmentos afetados são extensos

43. Tratamento Chin Med J 2010;123(6):760-764

44. Tratamento • 4 casos em adultos • 3 deles a ressecção foi de grande parte do delgado (150-180cm) • Apenas em 1 caso a LI estava localizada no jejuno • Todos os pacientes evoluíram com melhora do quadro, ganho de peso, aumento da contagem dos linfócitos, normalização do valor da albumina, dieta sem restrições Chin Med J 2010;123(6):760-764

45. Tratamento • Corticóides: • foram prescritos para pacientes com LI secundária à doença inflamatória intestinal, com eficácia variável • também prescritos para paciente com LES e enteropatia perdedora de proteínas Yokocama MY, Fagundes-Neto U. E-gastroped 2003 vol 7 Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5

46. Tratamento • Albumina: • a infusão de albumina é considerada tratamento sintomático, proposto para pacientes que apresentam derrames serosos importantes ou edema dos membros inferiores importante • útil na redução do edema, porém sua eficácia é transitória (extravazamento persistente da linfa) Vignes S etal. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008, 3:5