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- ETHIQUE - REGLEMENTAIRE - LEGISLATIF - ADMINISTRATIF

FACULTE DE MEDECINE RENE DESCARTES M1 SANTE LOI HURIET ET DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES LOI DE SANTE PUBLIQUE Professeur Gérard PONS Service de Pharmacologie Clinique Groupe Hospitalier Cochin - Saint-Vincent de Paul Université René Descartes. LOI HURIET ET

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  1. FACULTE DE MEDECINE RENE DESCARTESM1 SANTE LOI HURIET ET DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUESLOI DE SANTE PUBLIQUE Professeur Gérard PONSService de Pharmacologie CliniqueGroupe Hospitalier Cochin - Saint-Vincent de PaulUniversité René Descartes

  2. LOI HURIET ET DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES LOI DE SANTE PUBLIQUE - ETHIQUE- REGLEMENTAIRE- LEGISLATIF- ADMINISTRATIF

  3. LA LOI HURIET SERUSCLAT Une Loi Française 1- Votée le 20 décembre 1988 2- relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales 3- modifiée à plusieurs reprises : 1990, 1991, 1994, 2000 4-

  4. LA LOI HURIET SERUSCLAT Les Principes Généraux 1- notion de recherche biomédicales (essais ou expérimentations sur l’être humain en vue de développer des connaissances biologiques ou médicales) avec/sans bénéfice individuel direct (BID/SBID) 2- notions de - promoteur : prend l’initiative de la RB - investigateurs : le promoteur leur confie la réalisation de la RB - investigateur coordonnateur : désigné par le promoteur

  5. LA LOI HURIET SERUSCLAT Les Principes Généraux 3- notion de protection des personnes : - dernier état des connaissances scientifiques, expérimentation préclinique suffisante, - estimation du risque prévisible par rapport au bénéfice escompté, - nécessité d’augmentation de la connaissance scientifique de l’être humain et des moyens susceptibles d’améliorer sa condition,

  6. LA LOI HURIET SERUSCLAT Les Principes Généraux 4- les recherches médicales ne peuvent être effectuées que : - sous la direction/surveillance d’un médecin justifiant d’une expérience appropriée - dans des conditions matérielles et techniques compatibles avec les impératifs de rigueur scientifique et de sécurité des personnes qui se prêtent à ces recherches

  7. LA LOI HURIET SERUSCLAT Les Principes Généraux 5- recherches SBID sur les femmes enceintes, parturientes ou allaitantes ne sont admises que : - si elles ne présentent aucun risque prévisible pour leur santé ou celle de leur enfant, - si elles sont utiles à la connaissance des phénomènes de grossesse, de l’accouchement et de l’allaitement et - si elles ne peuvent être réalisées autrement

  8. LA LOI HURIET SERUSCLAT Les Principes Généraux 6- recherches sur les personnes privées de liberté (par décision judiciaire ou administrative), les malades en situation d’urgence ou les personnes hospitalisées ne sont admises que : - si avec BID et majeur pour leur santé

  9. LA LOI HURIET SERUSCLAT Les Principes Généraux 7- Les recherches sur lesmineurs lesmajeurs protégés par la loiou lespersonnes admises dans un établissement sanitaire et socialà d’autres fins que celles de la recherche ne sont admises que : - siavec BIDpour leur santé Les recherchesSBIDne sont admises que si : - aucun risque sérieux prévisible pour leur santé - être utiles à des personnes présentant lesmêmes caractéristiques - ne pouvoir être réalisées autrement

  10. LA LOI HURIET SERUSCLAT Les Principes Généraux 8- notion d’indemnisation par le promoteur des conséquences dommageables de la recherche pour la personne qui s’y prête et de ses ayant droit, sans que puisse être opposé le fait d’un tiers ou le retrait volontaire de la personne qui avait initialement consenti à la recherche - pour les recherches SBID, même sans faute - pour les recherches avec BID, sauf preuve à sa charge que le dommage n’est pas imputable à sa faute ou à celle de tout intervenant

  11. LA LOI HURIET SERUSCLAT Les Principes Généraux 9- notion d’assurance • obligatoire • souscrite par le promoteur • préalablement à la recherche, • garantissant sa responsabilité civile et celle de tout intervenant indépendamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur

  12. LA LOI HURIET SERUSCLAT Les Principes Généraux 10- notion d’ absence de contre partie financière directe ou indirecte pour les personnes qui se prêtent à la recherche hormis le remboursement des frais exposés dispositions particulières pour les recherches SBID: le promoteur peut verser une indemnité aux personnes qui se prêtent à la RB en compensation des contraintes subies : - montant maximum pour une personne fixé par le ministère, - sauf s’il s’agit de mineurs, de majeurs protégés par la loi ou admis dans un établissement sanitaire et social à d’autres fins que celle de la recherche

  13. LA LOI HURIET SERUSCLAT Les Principes Généraux 11- Les médecins inspecteurs de santé publique, les médecins de l’AFSSaPS ont qualité pour veiller au respect des dispositions règlementaires

  14. LA LOI HURIET SERUSCLAT Les Principes Généraux 12- Les Comités Consultatifs de Protection des Personnes qui se prêtent à une Recherche Biomédicale (CCPPRB)

  15. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS (2001/20/CE) Une Directive Européenne 1- Nécessite une transposition dans chaque état-membre 2- La date de mise en application est fonction de chaque état-membre - mise en application le 1er mai 2004 - décrets pas prêts - mesures transitoires à partir du 01/05/04

  16. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS (2001/20/CE) OBJECTIF GENERAL Harmonisation dans l’Union Européenne concerne le rapprochement des dispositions 1- réglementaires 2- législatives 3- administratives des E.M. relatives à l’application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain

  17. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS (2001/20/CE) OBJECTIFS SPECIFIQUES Harmonisation dans l’Union Européenne 1- Demande d’autorisation d’essai clinique 2- Documents à fournir pour solliciter l’avis du comité d’éthique 3- Déclaration des EI au cours des ECs 4- Base de données européenne sur les ECs (Eudract) 5- Données relatives aux EIGs dans cette base de données (Eudra-vigilance)

  18. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS (2001/20/CE) OBJECTIFS (Sélection) Harmonisation dans l’Union Européenne 1- Protection des personnes 2- Facilitation : procédures, délais, documents 3- Qualité des essais cliniques (BPC) 4- Qualité des médicaments (BPF) 5- Echanges d’information : entre EM, entre autorité compétente et « comité d’éthique »

  19. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Harmonisation dans l’Union Européenne Protection des Personnes 1- Déclaration d’Helsinki (version 1996) 2- Loi Huriet-Sérusclat (version 2000) 3- Evaluation bénéfices et risques prévisibles 5- Essais sur les personnes hors d’état d’exprimer leur consentement : enfants, malades mentaux, … 4- Consentement, assurance 6- Avis unique d’un comité d’éthique par Etat- Membre

  20. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Harmonisation dans l’Union Européenne Protection des Personnes 1- Déclaration d’Helsinki (version 1996) La Directive s’appuie sur le Déclaration d’Helsinki : protection - des droits de l’homme et - de la dignité humaine

  21. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Harmonisation dans l’Union Européenne Protection des Personnes 1- Déclaration d’Helsinki (version 1996) 2- Loi Huriet-Sérusclat (version 2000) a largement inspiré la Directive Européenne sur les essais cliniques

  22. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Harmonisation dans l’Union Européenne Protection des Personnes 1- Déclaration d’Helsinki (version 1996) 2- Loi Huriet-Sérusclat (version 2000) 3- La Directive introduit la notion d’ Evaluation des bénéfices et risques prévisibles - résultats des essais toxicologiques préalables à tout eesai clinique - contrôle exercé par - les « comités d’éthique » - les autorités compétentes des E.M. - les règles de protection des données personnelles

  23. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Harmonisation dans l’Union Européenne Protection des Personnes 4- protection des personnes qui ne sont pas en mesure de donner leur consentement légal pour participer à des essais cliniques - aux E.M. de fixer des règles à cet effet - ces personnes ne peuvent pas être associées à des essais cliniques si les mêmes résultats peuvent être obtenus en recourant à des personnes capables de donner leur consentement - bénéfice direct attendu plus grand que les risques.

  24. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Harmonisation dans l’Union Européenne Protection des Personnes 4- protection des personnes pas en mesure de donner leur consentement - indispensable de réaliser des essais cliniques impliquant des enfantsafin d'améliorer le traitement existant pour ceux-ci - population vulnérable - différences de développement physiologique et psychologique par rapport aux adultes rendent importante la recherche liée à l'âge et au développement - médicaments destinés aux enfants doivent être scientifiquement testés avant d'être diffusés - essais cliniques réalisés en protégeant les enfants de manière optimale - définir des critères de protection

  25. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Harmonisation dans l’Union Européenne Protection des Personnes 4- protection des personnes pas en mesure de donner leur consentement - autres personnes : malades mentaux, traitements psy doivent participer à des essais cliniques - bénéfice direct attendu plus grand que les risques - consentement écrit du représentant légal du patient, donné en association avec le médecin traitant

  26. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Harmonisation dans l’Union Européenne Protection des Personnes 1- Déclaration d’Helsinki (version 1996) 2- Loi Huriet-Sérusclat 3- Evaluation bénéfices et risques prévisibles 5- Essais sur les personnes hors d’état d’exprimer leur consentement : enfants, malades mentaux, … 6- Evaluation scientifique préalable par l’Agence 7- Avis unique d’un comité d’éthique par Etat- Membre

  27. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France Les textes disponibles 1- La directive essais cliniques du médicament (2001; application mai 2004) 2- 5 lignes directrices • Dossier autorité compétente • Dossier comité d’éthique • Déclaration effets indésirables • Contenu des bases de données (2) 3- La directive Bonnes Pratiques de Fabrication de médicament (2003) et l’annexe 13 4- Projet de loi de santé publique (LOSP) (loi relative à la politique de santé publique promulguée le 9 août 2004)

  28. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France 1- La Loi de Sante Publique (LOPS) 2- Le Champ d’Application (Directive et LOPS) • Médicament (+Thérapie Céllulaire, Thérapie Génique) • Recherches Biologiques (RB) non interventionnelles

  29. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France PROTECTION DES PERSONNES (Projet de loi) 1) Conditions d’essais sur « populations particulières » et modalités de consentement - femmes enceintes - mineurs - personnes privées de liberté - personnes hors d’état d’exprimer leur consentement et protégées légalement 2) Suppression « BID » : évaluation des bénéfices et risques 3) CCPPRB deviennent CPP (Comités de Protection des Personnes)

  30. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France CONSEQUENCES DE LA SUPPRESSION Du « BID » 1) Indemnités pour contraintes subies possibles pour tous les sujets(sauf mineurs, hors d’état d’exprimer leur consentement …) 2) Examen médical préalable pour tous 3) Responsabilité promoteur, sauf preuve à sa charge, sinon « alea thérapeutique » 4) Fichier des volontaires : limité 5) Autorisations de lieux : limitées

  31. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France FICHIER DES VOLONTAIRES ET AUTORISATIONS DE LIEUX 1) Limitation du fichier - produits de santé - volontaires sains - malades pour lesquels l’objet de la recherche et sans rapport avec leur maladie - ou si recommandations du CPP (risques, contraintes)

  32. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France FICHIER DES VOLONTAIRES ET AUTORISATIONS DE LIEUX 2) Limitation des Autorisations de lieux - durée limitée - en dehors des lieux de soins - ou actes autres que ceux usuellement pratiqués - ou conditions cliniques en inadéquation avec les compétences du service - octroyées par le préfet

  33. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France PARTICIPATION ET INFORMATION DU PUBLIC 1) Agrément d’associations de malades et d’usagers 2) Participation des associations agréées dans les CPP 3) Répertoire publics des RBM autorisées 4) Transmission du protocole à association agréée sur demande, sauf « demande abusive »

  34. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France PROCEDURES 1) Evaluation bipolaire : autorité compétente (AFSSaPS) et « comité d’éthique» (CPP) 2) Avant, pendant, après l’essai 3) C’est le promoteur qui soumet les demandes

  35. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France CPP Avis favorable PROCEDURE D’INITIATION D’ESSAI (Directive) • Promoteur • Numéro • Eudract • Dossier Début de l’essai Autorisation AFSSaPS Base de données européenne • Délai • Procédures ∕∕

  36. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France DELAI D’AUTORISATION D’ESSAI CLINIQUE (Directive) 1) Implicite : 60 jours max 2) Explicite : - Thérapie céllulaire, Thérapie génique - OGM - Médicaments, composants d’origine biologique - Sans AMM et mentionnés à la partie A annexe règlement (procédures centralisées)

  37. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France Amendements substantiels Préalable CPP AFSSaPS DEROULEMENT DE L’ESSAI (Directive)  • Mise en place • amendement si : • Avis favorable CCP • et • Non objection • AFSSaPS Effets indésirables Graves inattendus délais Faits nouveaux Sécurité des personnes délais  Suspension, Interdiction essai : AFSSAPS, Rapport annuel de sécurité délais

  38. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France FIN D’ESSAI CLINIQUE (Directive) 1) Déclaration obligatoire(CPP et AFSSaPS) (fin prématurée ou non) 2) Délai 3) Résultats (résumé) : AFSSaPS et CPP

  39. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France DELAIS MAXIMAUX (1) 1- Début d’essai - 60 jours - 90 + 90 jours si TC, TG, OGM si commission d’experts - possible arrêt du temps pour le CPP 2- Amendements substantiels : 35 j.

  40. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France DELAIS MAXIMAUX (2) 3- EIGI (effet indésirables graves inattendus): - déclaration 7j. si fatal ou menace vitale - 15j. Pour les autres EI 4- Faits inattendus : déclaration 15 j maximum 5- Fin d’essai - déclaration 90 j maximum (15 j si arrêt prématuré) 6- Résultats : 1 an maximum

  41. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France DOCUMENTS : FORMULAIRES STANDARDISES (lignes directrices) - Communs pour CCP et AFSSaPS - Communs pour l’UE • - Formulaire de demande initiale • - Déclaration d’amendements sustantiels • - Notification d’EIG inattendu • - Déclaration de fin d’essai • - Résumé du rapport final de l’essai • Plan du protocole et plan de la brochure-investigateur • (recommandation)  Soumission électronique …

  42. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France • Notification EC • AEC : TC, TG • Sécurité virale, OGM • Données non cliniques • Points d’appel Avant Autorisatin d’Essai Clinique (AEC) ESSAIS CLINIQUES : CHANGEMENTS AFSSaPS Pendant • Autorisationd’amendement • EIG • Faits nouveaux • Rapport annuel • Notification d’amendement • - EIG • - Faits nouveaux Après - Fin prématurée d’EC • Fin d’EC • Résultats Echanges d’information

  43. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France Promoteur Investigateurs Sujets ECHANGES D’INFORMATIONS • Bases de données • Européennes • Eudract • Eudravigilance AFSSaPS CPP Bases de données Fance Répertoires publics des essais

  44. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France QUALITE DES ESSAIS, DES MEDICAMENTS • BPC pour tous les médicaments - arrêté - inspections • BPF pour tous les médicaments expérimentaux - Autorisation des sites de fabrication - Publication des bonnes pratiques - Nomination d’une personne qualifiée

  45. LA DIRECTIVE EUROPEENNE SUR LES ESSAIS CLINIQUES DE MEDICAMENTS Points d’actualité sur sa transposition en France PRINCIPAUX IMPACTS DE LA DIRECTIVE - Procédures - autorisation préalable des essais et des amendements par l’AFSSaPS - communication des données de sécurité au CPP - déclaration de fin d’essai et transmission des résultats - Logistique - Préparation des dossiers - Bases de données européennes et soumission électronique - BPC et BPF pour tous les essais - Evaluation : rôle des CP et de l’Agence à préciser

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