Stúdentarapport 17.mars 2006

1. Stúdentarapport 17.mars 2006 Íris Axelsdóttir Læknanemi Barnaspítali Hringsins

3. Insulin – saga (1) • Latneska heitið er insula sem þýðir eyja • 1869 var Paul Langerhans, læknanemi í Berlín, að stúdera byggingu brissins undir smásjá og tók þá eftir áður óþekktum frumum • Fengu seinna nafnið Langerhanseyjar • 1889 fjarlægðu Oscar Minkowski og Joseph von Mehrin bris úr heilbrigðum hundi til að sýna fram á hlutverk insúlíns í meltingu • Nokkrum dögum síðar tóku þeir eftir miklu magni af flugum svamlandi í þvagi hundsins og fundu þannig út að það innihélt mikið af sykri • Sýndu í fyrsta skipti fram á tengsl brissins við sykursýki

4. Insulin – saga (2) • 1901 voru komin klár tengsl milli Langerhanseyja og sykursýki • 1921 var insulin fyrst einangrað úr brisi hunds • Fyrsti insulin skammturinn við sykursýki gefinn 1922 • Gefin nóbelsverðlaun fyrir nákvæma amínósýruröð insulin mólekúls árið 1958 • Fyrsta skipti sem fannst nákvæm bygging á próteini

5. Hvaðan kemur insulin? • Insulin er framleitt í ß-frumum Langerhanseyja briskirtils • ß frumur mynda 60-80% af frumumassa Langerhanseyjanna • 1-2 milljónir Langerhanseyja mynda endocrine hluta briskirtils • 2% af heildarmassa briskirtils

6. Framleiðsla og bygging insulins (1) • Fyrsta skrefið er myndun preproinsulins frá mRNA insulingens • Preproinsulin er einföld 103 amínósýru (as) polypeptíðkeðja • Signal sequence: 24 as • Insulini • A keðju: 21 as • B keðju: 30 as • C (connecting) peptíð 2 dísúlfíðtengdi milli A og B og 1 innan A keðju

7. Framleiðsla og bygging insulins (2) • Signal peptide á preproinsulini klippt strax af í ER af signal peptidasa • Proinsulin (prohormone) • Proinsulin klippt niður af proteösum (trypsinlike og carboxypeptidase B-like ensímum) í golgi og geymslugranulum • Insulin (peptíðhormón): 51 as • C peptíð • Losað út í blóðið samtímis

10. Insulin molekúl mynda gjarnan dimera í lausn við súrar og neutral pH aðstæður vegna vetnistengjam milli C-enda B keðja, auk þess geta dimerar myndað hexamera í viðveru zinc jóna => framleiðsla recombinant insulins til að koma í veg fyrir þetta (Ins. Lispro)

11. Hvaða máli skiptir C peptíð? • Nauðsynlegt fyrir rétta próteinfolding og myndun réttra dísúlfíðtengja • Getum notað plasmagildi þess til að meta starfsemi ß-fruma í sykursjúkum á insulin meðferð • Circulerandi insulin kemur bæði frá brisinu sjálfu og insulingjöfum • C peptíð styrkur alltaf í beinu samhengi við insulin losun frá ß-frumum sjúklings

12. Insulin í dýrum • Vægar byggingarlegar variationir frá mönnum • Nautainsulin hefur 3 as sem eru frábrugðnar • Thr => Ala í stæði A8 • Ile => Val í stæði A10 • Thr => Ala í stæði B30 • Svínainsulin hefur 1 as frábrugðna • Thr => Ala í stæði B30

13. Insulin sem meðferð við sykursýki • Fyrst um sinn var notað dýrainsulin • Svína- og nautainsulin aðallega • Árið 1979 fyrsta “human” insulinið framleitt • Markaðssett 1982 • Framleitt í bakteríum (E.coli) gegnum recombinant DNA tækni • Dró úr ofnæmisviðbrögðum • Hægt að framleiða miklu meira magn með slíkri tækni m.v. dýrainsulinið

14. Takk fyrir