CISZTÁS FIBRÓZISOS (CF) BETEGGONDOZÁS MOSDÓSON

1. CISZTÁS FIBRÓZISOS (CF) BETEGGONDOZÁS MOSDÓSON Gyurkovits K., Bolbás K., Andrásofszky Zs. (Kaposi Mór Oktató Kórház, Mosdós)GYULA, 2011.NOVEMBER 4-6. .

2. KÓRTÖRTÉNETI MÉRFÖLDKÖVEK 1936: pancreas cystic fibrosis 1953: generalizált exocrinopathia 1989: minden sejt anyagcsere zavara 2000: „megszűnt letális betegségnek lenni” Utóbbi 5 évben Mao-on a bejelentett gondozottak 5-8 beteg/év ~1%!

3. HALADÁS A CF DIAGNOSZTIKÁBAN ÉS KEZELÉSÉBEN 2000 UTÁN • MOLEKULÁRBIOL. PATOMECHANIZMUS TISZTÁZÁSA - Cl ion membrántranszport • GENETIKAI BÁZIS ÉS SZABÁLYOZÁS FELDERÍTÉSE- vegyes mutációk • AGRESSZÍV TÜNETI KEZELÉS, KOMPLEX REHABILITÁCIÓ – antibiotikus th., LTx • INTENZÍV KUTATÁS, NEMZETKÖZI ADATBÁZIS – klin.farm.vizsgálatok

4. CF DG NEMZETKÖZI KRITÉRIUMAI • Pozitív verejték teszt: Cl- > 60 mmol/l • Betegséget okozó 2mutációa CFTR génen • Egy vagy többCF-re jellemző klinikai elváltozás: • krónikus sinopulmonalisbetegség • emésztőrendszeri abnormalitások • sóvesztő szindróma • férfiakban obstruktív azoospermia Ha a fő kritériumok közül egyik hiányzik, egy az alábbiakból:  CF előfordulása a családban  pozitív újszülöttkori szűrési teszt  az orrnyálkahártya kóros iontranszportja The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 1998

5. HAZAI CF BETEGNYILVÁNTARTÁS 2007-201O: Nemi megoszlás Összes=597 Átlagos életkor 15,8 év

6. Hazai CF betegnyilvántartás2010: Kor szerinti megoszlás N = 597 5-22 éves = 441 ( 74 %) 18 év feletti = 241 (40 %)

7. CF FEKVŐBETEGFORGALOMMOSDÓS Gy.pulm.rehab.osztály • 2009:91/1874 eset (4,9%) • 2010:75/1469 eset (5,1%) Cél: Dg – Th – Kontroll - Rehabilitáció

8. CF BETEGNYILVÁNTARTÁS 2011Mosdós N=159 • Rendszeresen gondozottak N=49 • Éves ellenőrzés alatt állók N=37 Összesen: 86(>18 é 38=44%) • CF gyanú miatt megfigyelés N=31 • Diff.dg-ban génhordozás felmerült N=42 Összesen: 73

9. Mosdóson 2010-2011-ben gondozott CF betegek áll.lakhely szerint (N=86) Dél-Dunántúl=62 1 1 2 5 Országos statisztika 2010: 4 4 3 5 11 12 3 26 9

10. CF klin.dg Mosdós 2011: N = 92 (?)

11. CF klin.dg Mosdós 2011: N = 92 (?)

12. Ritkább klinikai manifesztációk • Izolált orrpolyposis, krónikus nem allergiás sinusitis • Congenitalis bilaterális vas deferens hiány (CBAVD) • Izolált pancreatitis chron./recid. • Myocardialis fibrosis • Allergiás bronchopulmonaris aspergillosis (ABPA) • Neonatalis hypertrypsinaemia, norm.ver. elektrolit • Disszeminált, „idiopathiás” bronchiectasia • Szklerotizáló cholangitis World Health Organisation. Clasification of Cystic Fibrosis and Related Disorders.Geneva: WHO, 2000

13. CF Dg klin.+genetika Mosdós 2011: N=92 !

14. CF betegnyilvántartásban gondozottak átlagéletkora a hazai kezelőközpontok szerint

15. GÉNDIAGNOSZTIKA • Előnyök: mutáció azonosítával dg genotípus / fenotípus összevetés!prognózis pontosítás terápiás lehetőségek differenciálása • Nehézségek: nagyfokú heterogenitás atípusos esetek megítélése ráfordítás : haszon előnytelen

16. FENOTÍPUS/GENOTÍPUS ELEMZÉS II. I. III. IV. KLINIKUM GENETIKA

17. ESETISMERTETÉSEK • B.D. l5 é Fiú dF508 homozygota, klassz.klin.kép Fluimucil,Kreon 25000, Pulmozyme,vitaminok,Vest m. • O.V. 7 é Leány 1408,2562,4389 polimorfizmus, bronchiectasia, gyengébb fejl.,Ver. 49 mmol/l, pancreas sufficiens • B.Zs. 5 é Fiú 1408 homozygota, Ver. 40mmol/l kp fejlett és táplált, allergiás, kombinált gyull.csökk és antiallergiás gyógyszeres th

18. CF GENETIKAI VIZSGÁLATI LELET INTERPRETÁCIÓJA • Castellani, C. et al.: J.CYSTIC FIBROSIS 2008; 7(3):179-96.

19. GONDOZÓ CF KP-OK FELADATAI • GENOTÍPUS : FENOTÍPUS AZONOSÍTÁSOK INTENZÍV TH PROGRESSZÍV IRÁNYÍTÁSA • TÖREKVÉS A TERÁPIA OPTIMALIZÁLÁSÁRA, KOMPLEX REHABILITÁCIÓRA • RÉSZVÉTEL A KUTATÁSBAN pl. adatbázis,KF „A moral duty!” (Harris, 2008)

20. CF TERÁPIA KIHÍVÁSAI 2010 Jelen: Jövő… • tüneti kezelésoptimális mucolysis • antibiotikumimmunterápia • szövődmények kezelésemegelőzés • fizioterápiakomplex rehab. • betegoktatás élethossz+minőség • szervtranszplantációgénkorr.,farmakoth.

21. KÖVETKEZTETÉSEK • Újabb osztályozás a dg lehetőségek bővülése, az enyhe és atípusos megbetegedések miatt. • Az atípusos CF-t nem szabad azonosan megítélni az egészség, a kezelés, a munkaalkalmasság és a várható élettartam tekintetében a klasszikus CF-sal. • Az atípusos CF-ban ugyanúgy hosszú utánkövetés kell, mert a hosszú távú prognózis nem ismert!

22. ÖSSZEFOGLALÁSA klinikum feladatai • Betegség valószínűség felderítése • Homozygoták korai gondozásba vétele • Szövődmények elhárítása • Életminőség javítása • Interdiszcipl.együttműködés,betegregister • Intenzív kutatás - „best research,best care”!

23. Köszönöm a figyelmet !

24. CF PONTOS DG FELTÉTELE • Részletes anamnesis • Alapos fizikális vizsgálat • Célzott megfigyelés (tartós obs.!) MÓDSZEREK: klinikum (terápiás válasz?!) labor+eszközös vizsgálatok genetikai analízis (progn.?!)

25. Korai dg., újszülöttkori szűrés • IRT + DNA + a leggyakoribb 31mutáció analízise a leginkább költségkímélő, a populáció egészét terhelő költségek szempontjából. 1 • Az újszülöttkori szűrés a következő terhességekben 10%-kal 2, prenatalis diagnosztikával pedig mintegy 30%-kal csökkenti a CF prevalenciát 3. 1 van den Akker-van Marle et al. 2006 (NL), 2 T. Dudding et al. 2000 (AU), 3 V. Scotet et al. 2003 (F).

26. CF – Történeti áttekintés • Első leírások – klinikum: Fanconi 1936, - pathologia: Dorothy Anderson 1938 • Diagnózis: verejték NaCl – Di Sant’Agnese 1953 • Kromoszóma lokalizáció: 7q21 1985. • CFTR gén (250 kB) azonosítás: Science1989 • Paradigma váltás =„már nem letális”~2000-től

27. Módosító gének Környezetifaktorok Módosító gének Környezeti faktorok Miért atípusos a CF? CFTR genotípus Klasszikus CF CFTR genotípus Atípusos CF

28. PATHOLOGIAI SAJÁTOSSÁGOK • nagyfokú heterogenitás • nincs kötelező pathogenetikai sorrend • Pseudomonas kolonizációs hajlam genetikailag különböző • fertőzésekkel szembeni általános védekező készség fokozott • idegrendszer és a kiválasztás nem érintett

29. Normál I II III IV V Blokkoltkialakulás Csökkent szintézis Nincsszintézis Blokkoltreguláció Módosult átvezetés G542X G551D R117H A455E 394delTT AlternativeSplicing3849+10kbC–>T CFTR MUTÁCIÓK MOLEKULÁRISÉS KLINIKAIKÖVETKEZMÉNYEI AA deletioDF508 súlyos betegség enyhe, atípusos betegség

30. CF TERÁPIA KOMPLEXICITÁSA • Táplálás:fokozott kalória, só- és vitamin bevitel pancreas enzimpótlás, antioxidánsok • Mellkasi fizioterápia, sport,életmód ACC, ambroxol, ergostein,broncholytica mucolysis, hypertoniás só, Dnase • Antibiotikumok, p.o., i.v., aerosol • Immunterápia, gyull.csökkentők • CFTR csatorna aktiválók • Tüdő transzplantáció • Gén terápia

31. CF TERMINOLÓGIA ÉS DIAGNOSZTIKUS ALGORITMUS • De Boeck,K. et al.: THORAX 2006; 61(7): 627-635.

32. CFTR mutációkésklinikaikövetkezmények CBAVD, COPD, pancreatitis, etc. CF Normál PS PI súlyosság tipikus mutációk atípusos mutációk

33. HÍREK - ÁLHÍREK Pl. • Klin. Farm. Vizsgálatok Fázis II.-III. pl.missense mutation G551D recovered by VX-770 (oxoquinolin szárm.) 2011; • Bulvársajtó NÉPSZABADSÁG 2011.6.11 „Megszületett az első oki terápia….”