Fisiopatologia dell’emostasi: la cascata e dintorni

1. Fisiopatologia dell’emostasi: la cascata e dintorni Prof. Enrico Maria Pogliani 16/4/2014

3. Perché l’emostasi “s’ha da fare”? • …perché è nel programma di studio • ..per capirci qualcosa, quando il paziente sanguina • …per saper interpretare gli esami di laboratorio • perché i disordini congeniti e acquisiti dell’emostasi non sono così rari!! • per l’ampia diffusione di farmaci antiaggreganti e anticoagulanti ->alterazioni acquisite dell’emostasi

4. Un po’ di fisiologia….per cominciare

7. Funzione dell’endotelio vascolare

11. Organelli piastrinici A   atmosfera piastrinicaB   membrana trilaminareC   sistema canalicolare apertoD   citoscheletro (sistema microtubulare contrattile )E   sistema tubulare densoF   glicogenoG  mitocondrioH  granuli α ( b-TG , FP4, fibrinogeno, VIII-Ag )I    granuli δ ( ADP, ATP, serotonina, Ca++ )L   granuli λ ( idrolisi, proteasi, catepsine )

17. 3

18. La cascata “moderna” Protrombina

19. Contact Activation (Intrinsic) pathway Tissue Factor (Extrinsic) pathway Common pathway

22. 4

25. Come si valuta l’emostasi

30. Agregazione piastrinica indotta da ADP Agregazione piastrinica indotta da trombina

32. Il coagulometro

33. La provetta…

34. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) • Tempo necessario alla formazione del coagulo di fibrina quando il plasma viene ricalcificato in presenza di sostanze come la cefalina e di attivatori della fase di contatto (acido ellagico, silice, caolino) • Studia la via intrinseca e la via comune

35. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) • E’ sensibile alla presenza dei fattori della fase di contatto (precallicreina, chininogeno), ai fattori della via intrinseca (F XII, FXI, FIX, FVIII) e della via comune (FII, FV, FX, Fibrinogeno) • E’ sensibile alla presenza di eparina • E’ alterato in presenza di anticorpi antifosfolipidi (LAC e ACA)

36. Il plasma viene ricalcificato e in presenza di una tromboplastina e viene indotta la coagulazione Il tempo necessario alla formazione del coagulo in queste condizioni è il PT Studia la funzionalità della via estrinseca ed è sensibile ai fattori VII, V, X, protrombina e fibrinogeno E’ sensibile ai fattori vitamina K dipendenti (II, VII, IX ), quindi si usa per monitorare i farmaci antagonisti della vitamina K (anticoagulanti orali) Tempo di protrombina

37. Possibile espressione del PT • Velocità di coagulazione (secondi) • Attività (percentuale) • PT ratio (tra plasma del paziente e plasma di riferimento) • INR…….vale solo per i pazienti in terapia anticoagulante orale!!!

38. Come leggere PT e aPTT • L’espressione corretta dei risultati andrebbe fatta con un rapporto fra il tempo di coagulazione del campione e quello di un plasma pool di controllo Secondi plasma del paziente Secondi plasma pool = ratio PT o ratio aPTT L’ intervallo di riferimento può variare da lab a lab e andrebbe periodicamente rivalutato da parte del lab, testando il plasma pool di riferimento.

39. INR

40. INR • Metodo di calcolo introdotto per ridurre la variabilità del tempo di coagulazione dipendente dai diversi reagenti impiegati (tromboplastine). • Da usarsi solo per i pazienti anticoagulati con dicumarolici

43. I meccanismi di controllo della coagulazione

45. Antitrombina • Scoperta nel 1905 • Appartiene alla famiglia delle “serpine” (serin proteasi) • Inibisce la trombina, FXa e in misura minore i FXIa e FXIIa, plasmina, callicreina e C1 (complemento) • L’azione dipende dalla formazione di un complesso 1:1 tra il sito reattivo dell’AT e il dominio attivo delle proteine target • L’effetto è potenziato in presenza dei glicosaminoglicani (GAG) esposti dall’endotelio o dall’eparina

46. …e se manca? • Il difetto di AT è stata la prima causa di “trombofilia” congenita scoperta • Nel 1965 Egeberg descrisse una famiglia norvegese con episodi recidivanti di trombosi venosa • …alla prossima lezione maggiori dettagli

47. Proteina C • Proteina C: scoperta agli inizi degli anni ’80. • Proteina di sintesi epatica, vitamina K dipendente • E’ uno zimogeno: prodotto in forma inattiva, viene attivata dalla trombina • Ha un’azione di inibizione sul FVa e sul FVIIIa

48. Proteina S • Deve il suo nome a “Seattle” città dove fu scoperta nel 1984 • Proteina vitamina K dipendente, di sintesi epatica • Presente in circolo in due forme: una libera e attiva (circa il 40%) e una legata ad un residuo proteico, inattiva • Ha azione di “cofattore” per la proteina C e ne potenzia l’attività

49. Protein C and Protein S

50. Patologie dell’emostasi