YAŞLANMA MEKANİZMASI ve YAŞLIDA “CHECK-UP”

1. YAŞLANMA MEKANİZMASI veYAŞLIDA “CHECK-UP” Prof Dr. Asuman TOKULLUGİLUludağ Üniversitesi Tıp FakültesiBiyokimya Anabilim Dalı,Görükle, 16059, Bursa

2. TEVRAT : Genesis Bölümü (1 Chronicle 1.1-4), s. 16-58 Adem’den Gelenler : • Adem 130yaşındayken kendisine benzeyen bir oğlu oldu. • Adını Seth koydu ve930 yaşında öldü. • Seth 105 yaşındayken Enosh adlı oğlu oldu. 912yaşında öldü. • Enosh 90 yaşındayken Kenan adlı oğlu oldu ve 905yaşında öldü. • Kenan 70 yaşındayken Mahalel adlı bir oğlu oldu ve 910yaşında öldü. • Mahalel 895yaşında öldü. • Jared 962 yaşında öldü. • Enosh 365 yaşında kayboldu. • Lamech 777yaşında öldü.

3. Nuh Peygamber’in 500 yaşından sonra 3 oğlu oldu : Sam, Ham ve Japeth. • “Supernatural beings” , doğaüstü yaratıklar (ekstraterritorial canlılar ?), güzel insan kızlarıyla eşleşiyorlar  • Anormal yaratıklar görülüyor. • Normal insan ırkı bozuluyor. • Tanrı, bundan sonra insan ömrünün 120 yıla düştüğünü söylüyor Olasılıkla neden : “genetik bozulma mı?”

4. Nuh Tufanı ve Amacı : insan ırkının arileşmesi (Nuh 600 yaşında), Yıl ve ay kavramı : • 150. günde su yavaş yavaş azalıyor. • 7. ayın 17. günü Ararat (Ağrı ) bölgesine geliyorlar. • 10. ayın 1. günü ağrı dağının tepesi görülüyor. • 1. ayın 1. günü tufana ait su kuruyarak, bitiyor. (Nuh 601 yaşında). • Nuh 950 yaşında ölüyor. • Oğulları da uzun ömürlü. Yahudilerin türediği Sam 600 yaşında ölüyor. • Bundan sonrakilerin ömrü giderek kısalıyor.

5. İbrahim Peygamber’den gelenler: • 86 yaşında iken, Arapların ve müslümanların atası Mısırlı köle Hacer’den olma İsmail doğuyor. • 99 yaşında sünnet oluyor. • 100 yaşında iken de yasal karısı Sarah’dan İsak doğuyor. • Sarah 127 yaşında, İbrahim 170 yaşında ölüyorlar. • İsak 180 yaşında ölüyor. • Yakup ? • Yusuf : 110yaşında Mısırda ölüyor ve mumyalanıyor. • Hz. Muhammed : 63yaşında ölüyor.

6. “İNSANIN YAŞAM POTANSİYELİ  BU KADAR UZUN OLABİLİR Mİ ?” ve • Yaşlılığın - yaşlanmanın ne olduğunu düşünmeye başladım !!

7. TANIMLAR “YAŞLANMA(aging)” bazıları tarafından; embriyogenezis, maturasyon, erişkinlerde zindelik periyodu ve yaşlılıktan oluşan gelişimle denk tutulmaktadır. Gelişimle (ya da YAŞLANMA) ile ilgili süreçler: 1)İlerleyici (ancak her zaman tersinmez değil), 2)Türler içinde evrensel (ör. Ailesel özelliklerin veya kalıtımsal hastalıkların sonucu olmayan), 3)İntrensek özelliklidir (çevresel etkenlerin sonucu olmayan, örneğin; patojenlerin neden olduğu hastalıklar yaşlanmada direkt rol oynamaz).

8. YAŞLILIK (senecence); ölüm olasılığının arttığı yaşam periodudur. • “Longevity (yaşam uzunluğu)”; kişinin ölümünün gözlendiği yaş ile belirlenir.

9. YAŞAM BEKLENTİSİ (life expectancy): Belirli yaştaki insanların, geriye kalan ortalama yaşam süreleridir  the average /median life span. Bu belirlenen popülasyonun %50’sinin yaşamaya devam ettiği yaşla temsil edilir. YAŞAM ARALIĞI (Iifespan): Kişinin ölümünün gözlendiği yaş ile belirlenir.

10. EN UZUN YAŞAM aralığı OLASILIĞI : (maximum life span potential,MLSP) Türlerde kayıtlara geçmiş en yüksek ölüm yaşı ile belirtilir. Diğer bir deyişle, popülasyonun veya türlerin en uzun yaşayan üyeleriyle belirlenir. Ör. • Guiness rekorlar kitabına geçmiş Shigichio İzumi 120 y, • Madam Jeanne Calment, Fransa, 122 y (1997) • Christian Mortenson, San Francisco, A.B.D.115 y (1998

11. MLSP –Türlere özgü, yaşlanma hızında genetik bileşenin önemli olduğunu göstermektedir. Örneğin; • İnsanların MLSP’si farelerinkinden 25-30 kat daha fazladir. • Kanser, KVH, diyabet gibi ölüme en çok yol açan etkenler elimine edildiğinde beklenen ortalama yaşam süresine ancak 10 yıl daha ekleyebiliriz. • Bu da MLSP’nin türlere özgü bir üst sınırı olduğunu gösterir.

12. Longevity Devrimi Popülasyonda en hızlı çoğalan yaş grubu en yaşlılardır. 2020 yılında 65 yaş üstündeki kişilerin total sayısı  50 milyon Genel bir kural, puberteden sonra mortalite hızı her 8 yılda bir 2 katına çıkmakta. 100 yaşın üzerinde mortalite hızı göreceli  Lifespan’lerde yeni rekorlar ?

13. Yaşlanma heterojenitesi : Yaşlılıkta fizyolojik yanıtlar farklı  yaşlılık tablosunda heterojenite(çeşitlilik) Ör. 20 yaşındakilerde bir ilaca çoğunlukla hep aynı yanıt, 80 yaşında aynı ilaca karşı yanıtlar kişiden kişiye çok farklı. * Nedeni yaşam boyu geçirilen hastalıkların, alınan ilaçların ve yıpranma derecelerinin farklı olmasıdır.

14. YAŞLANMANIN ÖZELLİKLERİ : 1)Olgunlaşma sonrası yaşla birlikte mortalite ↑ 2) Farklı hızlarda yaşlanma  Yaşla birlikte, fizyolojik ve fonksiyonel kapasitelerdeki kişilerarası varyasyonlar↑ 3) Biyolojik ve kronolojik yaş çoğunlukla örtüşmez. 4) Yaşlılarda sadece yaşına bakarak tedavi uygulamadoğru değil. Fonksiyon ve fonksiyonel kapasiteleri bireysel olarak değerlendirilmelidir

15. 5) Baz değerlerle kıyaslama : Yaşlılarda normal referans değerlere göre kıyaslamaya ek olarak mutlaka yapılmalıdır. Özellikle kişinin mental yönden yaşlanıp yaşlanmadığına kendi gençliğiyle kıyaslamayapılarak karar verilebilir.

16. 6) Dokuların biyokimyasal bileşiminde değişim : • Yağsız vücüt kütlesi ( kas kütlesi ) ve • Bazal metabolik hız  O2 tüketimi  • Çok yaşlanıncaya kadar ortalama vücut ağırlığı aynı. • Adipoz doku yüzdesi yaşla birlikte  • Vücut bileşimindeki bu değişiklik  farmakokinetikler üzerine etkili olur. • Total kemik kütlesi  • Kan hacmi hafif  • Hb’de hafif  Özellikle 75 y üstü kadınlarda 11.5-11.9 gr/dL sınırları normaldir. Anemi olarak kabul edilmemelidir. • Beyaz küreler de (özellikle lenfositler) hafif 

17. YAŞLILARDA REFERANS SINIRLARI DEĞİŞEN VE SIK KULLANILAN LABORATUVAR PARAMETRELERİ

18. Hücresel düzeyde görülen bazı değişiklikler : 1-Lipofuskin (yaşlanma pigmenti) ↑ 2- Kollajen gibi ekstrasellüler matriks molükülerinin çapraz bağlarında ↑ 3- Bazı özgün genlerin transkripsiyonları, protein sentezi ve post-translasyonel modifikasyonlarda (ör. Glikasyon ve oksidasyon) değişiklikler.

19. 8) Yaşla birlikte fizyolojik kapasitede ilerleyici azalma. * Bir çok hücre tipinin fonksiyonunda meydana gelen değişimler, * hücre düzeyinde yaşlılık (cellular senecence) * yaşa bağlı çeşitli hücre popülasyonlarının kaybı - doku/organ disfonksiyonuna ve - sistemik hastalığa yol açar.

20. 11) Yaşla birlikte çevresel uyaranlara cevap verme yeteneğinde azalma : Yaşlılığın temel özelliklerinden birisi  “iç dengenin devamlılığını (homeostazis) sağlama yeteneğinde azalmadır ”. Bu duruma “homeostenozis” denir. * İstirahat ve bazal parametrelerde değişim, * Dış uyaranlara verilen yanıtlarda değişimler: ör. Egzersiz veya açlık durumları Depoların kaybı sonucu : • Maksimum yanıtlarda küntleşme (körelme), • pik seviylere ulaşmada ve • bazal seviyelere geri dönmede gecikmeler olabilir.

21. 12)Yaşlanma ve hastalıklar : Fizyolojik kapasitepatolojik insult’lara cevap verme yeteneği sınırlı Ör. Yaşla ; * vital kapasite, renal klerens, immün fonksiyonlar, bronkosilier hareketler azalırken, arter duvarlarında sertleşme vb. olur. * MI veya herhangi bir enfeksiyonda daha az savunucu yanıt * Yaşlılıktan ölen pek kimse yok. Hemen daima bir hastalık söz konusudur. * Ölüm kağıtlarına ölüm nedeni yaşlılık diye yazılmıyor. Ör. pnömoni 20 y.da öldürmez ama 80’inde fizyolojik kapasiteler azaldığı için ölümcül seyredebilir.

22. YAŞLILARDA GÖZLENEN HASTALIKLARIN ÖZELLİKLERİ

23. YAŞLANMANIN MEKANİZMASI : Bir görüşe göre “Ne kadar yaşlı varsa o kadar mekanizma vardır” deniyor. Aslında, aşağıdaki olayların çoğu yaşlıda bir arada bulunabiliyor

24. TEORİLER : 1- Somatik mutasyon teorisi : Kromozomal genlerle ilgili onkojenik mutasyonlarda birikim ileri yaşlarda kanser Mitokondriyal mutasyonlar çeşitli hastalıklar 2- Serbest radikal teorisi : DNA’ da oksidayon ve somatik mutasyonlar Proteinlerde hasar : * Yavaş değiştirilen kolajen ve elastin gibi proteinlerde glikasyon ve okside aminoasitlerin miktarı arttıkça, moleküler organizasyon değişir. Ör. Glikozile proteinler  diabetik lens opasitesi. Yaşlanma ile oksidatif hasarda birikim AD, Parkinson hast.

25. 3- Hücre yaşlanma teorisi: Replikatif yaşlılık Her hücre belli sayıda prolifere olduktan sonra duruyor. Mitotik bir saat p53 geni (?) Bir hücrede p53 geni varsa apoptozise gidiş (tümör süpressör etki) . p53 yoksa kanserleşme . Replikatif senecence’e giren hücreler bu durumda bölünmeden aylarca yaşayabiliyorlar. İnsan kalp ve beyninde de böyle hücreler bulunmaktadır.

26. Telomer kaybı DNA stabilitesini bozarak apoptozisi başlatabiliyor. Telomeraz aktivitesi telomer kısalmasını engeller. Kök hücreleri ve immortal kanser hücrelerinin büyük çoğunluğunda var. Telomer kısalması, telomeraz aktivitesi, kanserleşme, yaşlanmailişkilerihalen araştırılıyor : Bulunan sonuçlar çelişkili. Ör. telomeraz geni eksik hayvan hücre kültürlerinde egzojen onkojenik indüksiyonla  kanser gelişebiliyor. Oysa telomeraz bulunan bazı hücre kültürlerinde hücreler 4 yıl kadarkanserleşmedenyaşayabiliyorlar (human nöral kök hücre dizileri (hNSC). Yaşlanmada tedavi amacıyla telomeraz kullanımı: proliferasyonu artırma Ancak kanser-telomeraz ilişkisi açıklığa kavuştuktan sonra güvenli olabilir.

27. 4- Apoptozis Teorisi : Apoptozis genetik olarak belirlenmiş programlı hücre ölümü. Nekroz ise iskemik, toksik herhangi bir nedenle olan hücre ölümü. • AD ve Parkinson hastalığın’da hangisiyle nöronlar ölüyorlar ? • Yaşlanan prostat’da benign olarak çoğalan hücrelerde apoptozisle ölüm olduğu gözlenmiş. Apoptozis; yaşlanmaya, yıpranmaya bağlı çeşitli birikimler olan (genetik mutasyonlar dahil) ve böylece anormalleşen hücrelerin çoğalmasını önlüyor. Bu şekilde bir anlamda hücrelerin kanserleşmesini de önler. Yaşlanma da kanserleşme olmadan apoptozisdurdurulabilmeli. ölümsüzlük Yaşlı ölümsüzler mi gençleşen ölümsüzler mi ? • Apoptozis inhibisyonu gençleşmeyi de sağlayabilecek mi ?

28. 5- İmmün Teoriler : - Yaşlıda primer immün yanıtta zayıflama . Bir nedeni memory T hücrelerinde ↑  bakir (virgin) T hücreleri harcanması.  Sonuçta antijenlere (enfeksiyona) yanıt  ör.influenza yaşlıda ağır seyreder. - Yaşlılarda düşük dereceli otoimmün ve inflamatuar olaylar Ör. AD plaklarında T hücreleri yok ama, birçok inflamatuar molekül var. Buradan çıkan sonuç şudur: Yaşlıda bazı immün fonksiyonlarda hiperaktivite diğerlerinde hipoaktivite birlikte bulunuyor.

29. 6- Endokrin Teoriler : Yaşla meydana gelen fizyolojik değişimler : Ör. postmenapozal disfonksiyonlar  Östrojen eksikliği sonucu osteoporozis, kalp krizi, stroke, osteoartritis vb. riskinde  7- Nöro-endokrin teoriler : Yaşla pitüiterden salınan hormonların değişmesi : Ör.i) GH sekresyonunda en yaşlıda en bariz ii) Hipotalamus hormonları ve glukokortikoid(GK)ler. * Ama bu gün için “ölüm hormonu” diye nitelenebilecek bir hormon yok. iii) Otonom sinir sistemi ve metabolizmayı etkileyen beyin merkezlerinde ki değişimler de yaşlılık mekanizmasında rol oynar.

30. 8- Yıpranma - yırtılma ve birikim teorisi : Yaşlanmada mekanik ve biyokimyasal değişim. Ör. böceklerin kanatları, insanlarda diş ve eklem erozyonları. *Endojen serbest radikaller  hasar Sonuçta : yaşlanma hasarın birikmesi sonucunda ortaya çıkar. 9- Stres Teorisi : Emosyonel ve Organik stresler

31. STRES : Emosyonel ve Organik stresler Daniel F. E. Auber demiştir ki : “Bugün için, uzun yaşamanın tek yolu yaşlanma gibi gözükmektedir.” Yaşlılık düşüncesi ölümün yaklaştığıdüşüncesini akla getirir. İnsanlarda bu düşünce bile “emosyonel vefizyolojik stres” oluşturan bir etkendir.

32. STRES NEDİR? • Herhangi bir gerçek (fiziksel) ya da hayali (psikolojik ve/veya duygusal) tehdit edici etkenin  hücresel dengeleri, homeostazisi bozması durumudur. •  İnsanlarda; zihinsel veya fiziksel gerginlik , zorlanma, aciliyet, baskı, anksiyete stres ile ilişkili terimlerdir

33. STRES YANITLARI : Fiziksel (organik) ya da psikolojik (emosyonel) stres etkenleri aynı kaskad yolu ile yanıt a) Akut (ani) stres yanıtı- (Birinci dalga ) b) Kronik veya uzamış stres yanıtları – (İkinci dalga )

34. Birinci dalga : Ani motor ve bilişsel (kognitif) yanıtlar. İzole nöral yanıtlar organizmanın stresli durumdan uzaklaşması için  başlangıç İkinci Dalga Daha geç nöroendokrin yanıtlar Bunlar; • Stres yanıtınıdesteklemede rol oynar. • Tehdit edici durumun önlendiğini veyakesin olarak ortadan kaldırıldığınıgarantiler.

35. a) Akut stres yanıtı -Birinci dalga Etkilerini saniyeler içinde: hızlı işeyen ikinci mesajcı ve kaskad yollarıyla gerçekleştirir. Hans Selye’nin (1950) “Savaş ya da Kaç Teorisi”nde; enerji metabolizmasının nöroendokrin sistemlerle eşleşmesi söz konusudur.

36. i) Akut stres yanıtında görülen hormonal değişiklikler : - Katekolamin sekresyonu (sempatik NS)  - CRH (hipotalamus)  - ACTH (ön pituiter bez) - GnRH salınımı (hipotalamus) ve pituiter GnH  - PRL (pituiter)  - GH  - Glukagon (pankreatik)  - AVP (pituiter)  - Rennin (böbrek)  ( özellikle sıvı kaybı olan durumlarda AVP ile birlikte belirgin olarak artarlar)

37. ii) Akut stres yanıtında görülen başlıca biyokimyasal ve fizyolojik değişiklikler: 1- Enerjinin egzersiz yapan kasa yönlendirilmesi - depolanmış enerjinin mobilizasyonu, - sonraki enerji depolanmasının inhibisyonu, - glukoneogenezin hızlandırılması ve glukoz üretimi  2- Artmış kardiovasküler tonus yolu ile kasa substrat gönderilmesinde  3- İmmun fonksiyonların stimulasyonu,

38. 4- Üreme fizyolojisinde ve davranış şeklinde inhibisyon (Her iki sekste de proseptiv ve reseptiv davranışlarda hızla ve erkeklerde ereksiyon kaybı ) 5-Beslenmede azalma ve iştah kaybı 6-Algılama yeteneğinde keskinleşme, serebral perfüzyon hızı beyinde lokalize glukoz utilizasyonunda 7- Sıvı kaybı olan özel durumlarda  belirgin su retansiyonu

39. b) Gecikmiş ve uzamış (kronik) stres yanıtları : (İkinci dalga) • Glukokortikoidler (GKler)  ve stres seviyeleri’ne ulaşırlar. * İnsan ve primatlarda başlıca kortizol, * sıçanlarda ise kortikosteron artar. Etki :Streroidlerin aktiviteleri genomiktir. Bu nedenle stresörden en az bir saatsonra, ancak etkilerigörülmeye başlar.

40. i) Aşırı GK seviyeleri ile ilişkili bazı durumlar: 1- Kronik stres 2- GKler’in dışardan alınımı 3- Cushing hastalığı (GKler’in aşırı salgılanması) 4- Depresyon sendromları 5- Demans (vaskular ya da Alzheimer Hast.) 6- Yaşlanma

41. ii) Aşırı GK seviyeleri çesitli bozukluklara ya da bunların daha kötüye gitmesine neden olur. Örneğin: 1- Miyopati, 2- Erişkinlerde görülen diabetus mellitus, 3- Hipertansiyon, 4- Amenore ve impotans, 5- İmmunosupreyona bağlı enfeksiyon ve kanser.

42. Bu bozuklukların çoğu, batı tipi yaşlanmada görülen  hasarın yavaş birikimiyle giden hastalıklardır. Bu nedenle, stres ve yaşlılık arasındaki bağlantı  GKlerin patojenik potansiyeli bağlamında genelde aynı çerçevede değerlendirilebilir (Sapolsky).

43. Gerontologistler bir süredir stresle ilgilenmekte ve bazı sorular sormaktalar: 1) Yaşlanma, stresli mücadelelere uygun ve yeterli yanıt vermeyeteneğini bozuyor mu ? 2) Uzamış stres yaşlanma sürecini hızlandırıyor mu? 3) Stresle başa çıkmada görülen bireysel farklılıklar  ‘başarılı yaşlanma’ sürecindeki farklılıklara katkıda bulunuyor mu ? Halihazırda ve olasılıkla; bu soruların yanıtları  GK aktivite ve etkileri kapsamında bulunabilir

44. STRES ve NÖROENDOKRİN KASKAD : Hipotalamik-pitüiter-adrenal (HPA) – Ekseni •     Hipotalamus - CRH  •     Pituiter - ACTH  •     Adrenal - GKler (başlıca kortizol)

45. CRH (Corticotropin Releasing Hormone): •41 amino asidden oluşan bir peptiddir ve nöromodülatör • Strese karşı oluşan SSS cevaplarını iletmede önemli rol oynar  bilişsel yanıt sürecini ve strese karşı verilen davranış yanıtlarını düzenleyebilir korku ve anksiyete yanıtlarında etkili . Korteks, limbik sistem ve otonom sistem arasındaki ilişki’de  NÖROMODÜLATÖR Böylece anksiyete, “mood” ve stres yanıtlarının düzenlenmesinde önemli rol

46. CRH reseptörleri : CRH-R1 ve CRH-R2 • Biyokimyasal ve farmakolojik olarak farklı. • G-proteinleri ve adenilat siklaz sistemi yoluyla işlev görürler.

47. Glukokortikoid’lerin Aktiviteleri : A) Düzenleyici aktiviteleri (modulating actions) : Başlıca 3 tanedir: 1- İzin veren aktiviteleri (permissive actions) • Stresörden önce var olan [GK]’ı (bazal GK düzeyleri) ile gerçekleştirilir. • Savunma mekanizmasının başlangıcı, ilk basamağı 2- Stimule edici aktiviteleri (stimulating actions) • Stresle indüklenen [GK]’ı birkaç saat içinde ↑ • Ilk dalga esnasındaki hormonal yanıtların etkilerini ↑ GK’lerin permissive ve stimüle edici davranışları, ilk dalgadaki yanıtları artırıcı yönde etki gösterir.

48. 3- Baskılayıcı aktiviteleri (suppressive actions) • Bu etkiler stresle-indüklenmiş [GK]’larında görülür. • Stresten yaklaşık birkaç saat sonra ilk baskılayıcı davranışlar başlar. • Stresle aktive olan savunma mekanizmalarını dizginler. • Stres yanıtının çok hızlı gelişip, çığırından çıkmasını engeller. • Stimüle edici davranışların etkilerini geri döndürür

49. B) GK’in hazırlayıcı aktiviteleri ( preparative actions) : • Daha sonraki stres etkenlerine karşı organizmanın yanıtını modüle ederler. • Mediatör veya supressiv olabilir. • Hazırlayıcı davranışların artarak devam etmesi yaşlanma sürecinde yıkıcı ve zararlı rol oynayabilir. • Stresle indüklenen [GK]’larında görülürler.

50. GK’lerin reseptörleri : GK’e özel 2 değişik tip reseptör : • Tip I, MR: Mineralokortikoid reseptörleri, yüksek afiniteli-düşük kapasitelidir. • Tip II, GR: Glukokortikoid reseptörleri, düşük afiniteli-yüksek kapasitelidir. * MR’leri aracılığıyla “permissive”, GR’leri aracılığıyla da diğer aktiviteler gerçekleştirilir