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DIABETES MELITO NEONATAL:DOENÇA MULTIFATORIAL

ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB). Autora: Selma Moreira de Brito Sousa Orientadora: Dra.Mariana de Melo Gadelha.

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DIABETES MELITO NEONATAL:DOENÇA MULTIFATORIAL

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Presentation Transcript

  1. ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB) Autora: Selma Moreira de Brito Sousa Orientadora: Dra.Mariana de Melo Gadelha DIABETES MELITO NEONATAL:DOENÇA MULTIFATORIAL Brasília,28 de Novembro de 2012 www.paulomargotto.com.br

  2. DEFINIÇÃO, FORMA E EPIDEMIOLOGIA • Diabetes Melito Neonatal (DMN): Doença rara e de alta gravidade. • Presença de elevados níveis de glicemia associado a baixas concentrações de insulina. • Presença de retardo do crescimento intraútero (CIUR),retardo no desenvolvimento, diminuição do gordura subcutânea e níveis baixos de peptídeo C. • Incidência de 1 caso em 300000-400000 nascidos vivos.

  3. DEFINIÇÃO, FORMA E EPIDEMIOLOGIA • Dois grupos de doença:Transitórios (DMNT) e Permanente (DMNP). • Cerca de 50% dos casos é DMNT, entrando em remissão dentro de 3 meses e podendo recidivar na infância ou adolescência. • Não há características clínicas que possa predizer se um neonato terá eventualmente a forma transitória ou permanente da doença.

  4. QUADRO CLÍNICO • Principal alteração metabólica: Hiperglicemia • Outros: desidratação grave, cetoacidose e complicações neuronais. • O diagnóstico pode ocorrer nos primeiros dias ou meses após o nascimento. • Dificuldade do diagnóstico: diferenciação entre diabetes de causa monogenética e entre diabetes autoimune do Tipo 1. • Iafusco et al (2002):menor frequência de marcadores autoimunes, principalmente de marcadores de destruição de células beta antes dos seis meses de vida.

  5. DMNT • Surgimento nas primeiras semanas de vida e desaparecimento no primeiro ano de vida. • Três fases: diagnóstico neonatal; remissão aparente; retorno do quadro de diabetes. • Hiperglicemia com hipoinsulinemia necessitando de insulina em torno de 4 a 60 semanas. • Presença de CIUR, macroglossia, hérnia umbilical (Gardner et at, 2002)

  6. DMNT • Base celular permanece desconhecida. • Hipóteses remetem a um defeito de maturação das células pancreáticas beta, sendo que a insuficiência pancreática exócrina está presente em alguns casos. • Testes realizados em pacientes com DMNT foram negativos para anticorpos antiilhotas, sinalizando etiologia não auto-imune.

  7. DMNP • Presente nos primeiros meses de vida e não entra em remissão. • Diagnóstico mais tardio, ocorrendo com cerca de 27 dias. • CIUR menos frequente • Sugestão de mecanismos fisiopatológicos diferentes: DMNP falência de células-beta após o nascimento.

  8. MECANISMOS • ANOMALIAS NO BRAÇO LONGO DO CROMOSSOMO 6 • Mecanismos moleculares de desenvolvimento do DMNT geralmente são esporádicos, mas a transmissão paterna tem sido relatada. • Cerca de 70% dos pacientes com DMNT apresentam anormalidades no cromossomo 6q24. • Três anormalidades descritas: dissomia uniparental paterna do cromossomo 6 (DPD6); duplicação de herança paterna do braço longo do cromossomo 6; defeitos de metilação.

  9. MECANISMOS • ANOMALIAS NO BRAÇO LONGO DO CROMOSSOMO 6 • Somente se a duplicação for de herança paterna é que se caracteriza o DMNT. • As anomalias do cromossomo 6 são devidas a alterações de imprinting, o qual consiste na supressão de genes através da adição de grupos metil. • Superexpressão do alelo paterno: Duas cópias do cromossomo 6 paterno; duplicação paterna do 6q24; perda de imprinting (metilação) do cromossomo 6q24 materno.

  10. MECANISMOS • MUTAÇÕES NO CANAL DE POTÁSSIO ATP-SENSÍVEL (K+ATP) • Os canais K+ATP são um complexo octamérico , que regulam a atividade elétrica da célula, sendo composto por 4 subunidades Kir6.2, que formam o poro do canal e 4 subunidades regulatórias SUR1(sulphonylurea receptor), presentes nas células beta pancreáticas. • Kir6.2 é codificada pelo gene KCNJ11 e a subunidade SUR1 pelo gene ABCC8, ambas localizadas no cromossomo 11.

  11. MECANISMOS • MUTAÇÕES NO CANAL DE POTÁSSIO ATP-SENSÍVEL (K+ATP) • A glicose entra na célula beta através da proteína transportadora GLUT-2 sendo então metabolizada por enzimas da via glicolítica (glicoquinase), para produzir ATP, aumentando o nível intracelular deste. • O aumento da relação ATP/ADP intracelular leva ao fechamento do canal K+ATP e à despolarização da membrana plasmática. Há abertura do canal de cálcio voltagem-sensível, havendo influxo de cálcio para dentro da célula, resultando na secreção de insulina.

  12. MECANISMOS • MUTAÇÕES NO GENE KCNJ11 • Gloyn et al (2006): mutações ativadoras no gene que codifica a subunidade Kir6.2 como causa de DMNP. • Mutações funcionalmente menos graves resultam em DMNT. • Mutações ativadoras no gene KCNJ11 ocasionam falência no fechamento do K+ATP na presença de ATP, gerando grande influxo de K, o que mantém a membrana plasmática hiperpolarizada, impedindo a secreção de insulina.

  13. MECANISMOS • MUTAÇÕES NO GENE ABCC8 - Proks et al (2006): mutações inativadoras nos genes que codificam Kir6.2 e SUR1 são causas de hipoglicemia hiperinsulinêmica e mutações ativadoras no Kir6.2 causam DMN, logo mutações ativadoras no SUR1 também seria causam de DMN. - Mutações no gene KCNJ11 são mais associadas a DMNP e mutações no gene ABCC8 são mais relacionadas com DMNT.

  14. MECANISMOS • MUTAÇÕES NO GENE DA INSULINA • São mais graves e resultam em DMN em idade mais precoce. Presença geralmente de cetoacidose ou hiperglicemia importante e muito baixo peso ao nascimento. • Estudo de Edghill et al (2007) foram identificadas mutações no gene da insulina em 12% dos pacientes com DMNP, sendo a segunda causa mais comum, após mutações no gene KCNJ11.

  15. MECANISMOS • MUTAÇÕES NO GENE DA GLICOQUINASE • Glicoquinase: enzima da via glicolítica, reguladora do metabolismo da glicose nas células beta, controlando a secreção de insulina. • Mutações em heterozigose: causa de MODY 2 • Mutações em homozigose ou heterozigose composta : DMNP • Importante pesquisar mutações no gene da glicoquinase quando RN com DMNP e ambos os pais apresentam intolerância à glicose.

  16. MECANISMOS • MUTAÇÕES NO GENE IPF-1(insulin promoterfactor 1) • Gene IPF-1: desenvolvimento adequado do tecido pancreático, responsável pela estruturação coordenada do pâncreas intra-útero e também pela funcionalidade das células beta. • Mutações em heterozigose: MODY 4 • Mutações em homozigose ou heterozigose composta: DMNP.

  17. SINDROMES ASSOCIADAS • SINDROME IPEX( immunodysregulation polyendocrinopath and enteropathy X-linked syndrome) • Desordem fatal, rara, de herança ligada ao X e caracterizada por: diarréia intratável, atrofia das vilosidades intestinais, dermatite esfoliativa, anemia hemolítica autoimune, doenças da tireóide e DMN. • SINDROME DE WOLCOTT-RALLISON - Doença autossômica rcessiva caracterizada pelo surgimento de DMN, associado a displasia espôndilo-epifisária, hepatomegalia e insuficiência renal, retardo mental e geralmente morte precoce.

  18. DIAGNÓSTICO • Diagnóstico e diferenciação são pontos cruciais para o acompanhamento da doença. • Pacientes com DMNT são propensos a desenvolver CIUR e menos propensos a apresentar cetoacidose diabética. São mais jovens ao diagnóstico e necessitam de menores doses iniciais de insulina. Vigiar recorrência. • Análise molecular fornece uma ferramenta para a identificação da especificação do DMN e critérios para tratamento adequado.

  19. TRATAMENTO • Terapia com Insulina: adequado crescimento e ganho de peso dos RN com DMN. • DMNT: uso de insulina ultralenta (controvérsias). • Na presença de Mutações do canal de K, estudos tem mostrado avanços na substituição do uso da Insulina por Glibenclamida, porém, com doses mais elevadas. • Sulfonilureas causam fechamento dos canais de K+ATP por um mecanismo independente do ATP, portanto, poderia ser usada no tratamento do DMN causado por mutações nos canais de K+ATP.

  20. PROGNÓSTICO • Relacionado à gravidade da doença, ao grau de desidratação observado e à presença de cetoacidose e suas complicações no momento do diagnóstico. • Rapidez do diagnóstico e o início da terapêutica, que determinará o surgimento de complicações no futuro. • Reconhecimento de malformações e presença de síndromes associadas.

  21. CONCLUSÃO • DMN é uma doença rara e ainda pouco estudada, porém, seu melhor conhecimento pode promover o entendimento das disfunções pancreáticas e possibilitar a determinação de anomalias genéticas envolvidas. • Os avanços da citogenética na identificação dos mecanismos moleculares de desenvolvimento do DMN podem interferir na terapêutica e no prognóstico desses pacientes.

  22. “ Nada do que vivemos tem sentido, se não tocarmos o coração das pessoas. Feliz é aquele que transfere o que sabe e aprende o que ensina.” Cora Coralina

  23. OBRIGADA!!! selmamoreirabrito@yahoo.com.br

  24. REFERÊNCIAS 1- Polak M, Cavé H. Neonatal diabetes mellitus: a disease linked to multiple mechanisms. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007; 2:12. 2- Shield JP. Neonatal diabetes: how research unraveling the genetic puzzle has both widened our understanding of pancreatic development whilst improving children’s quality of life. Horm Res. 2007; 67:77-83. 3- Bryan LA, Bryan J. Neonatal Diabetes Mellitus. EndocrineReviews. 2008; 29:265-91. 4- Gurgel LC, Moisés RS. Diabetes Melito Neonatal . ArqBrasEndocrinolMetab. 2008; 52:181-7. 5- Iafusco D, Stazi MA, Cotichini R, Cotellessa M, Martinucci ME, Mazzella M, etal . Permanent diabetes mellitus in the first year of life. Diabetologia. 2002; 45:798–804. 6- Edghill EL, Gloyn AL, Gillespie KM, Lambert AP, Raymond NT, Swift PG, et al. Activating mutations in the KCNJ11 gene encoding the ATP-sensitive K channel subunit Kir6.2 are rare in clinically defined type 1 diabetes diagnosed before 2 years. Diabetes. 2004; 53:2998–3000. 7- Temple IK,Shield JPH. Transient neonatal diabetes, a disorder of imprinting. Journal of Medical Genetics.2002; 39:872-75. 8- Kruger C, Dorr HG, von Muhlendahl KE. Neonatal diabetes and intra-uterine growth retardation. Eur J Pediatr. 1997;156:1-2. 9- Temple IK, Gardner RJ, Mackay DJG, Barber JCK, Robinsons DO, Shield JPH. Transient neonatal diabetes. Widening the understanding of the etiopathogenesis of diabetes. Diabetes.2000;49:1359-66.

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  29. Nota do Editor do site, Dr.Paulo R. Margotto. Consultem também: Diabetes Neonatal • Hiperglicemia que necessita de insulinoterapia e ocorre até o 3o mês de vida • É raro (1/ 400 000 nascidos vivos - Reino Unido) Diabetes Neonatal Transitório • ½ dos casos • Duração em média 3 meses • Reaparece na adolescência • Associado a anormalidades no cromossomo 6q Diabetes Neonatal Permanente (DNP) • A maioria não tem causa definida • 1/3 mutações KCNJ11 (gene Canais de Potássio) • Njolstad et al: mutações GCK (gene Glucoquinase) – 5 casos • Hattersley et al: heterozigotos c/ diabetes de início tardio (GCK-MODY) • DNP associado a GCK ocorrem em famílias asiáticas ou européias com consanguinidade (4 de 5 casos Objetivo: Identificar a causa genética do diabetes neonatal no caso clínico estudado (RN, sexo feminino, restrição do crescimento intra-uterino, 36 sem, PN 1.760 g)

  30. 1o ddv: Hiperglicemia persistente sem cetoacidose Glicemia Sérica 265 mg/dl Glicemia Capilar 198 a 270 mg/dl Insulina Endógena 11.5 um/L Sem ganho de peso até o 7o ddv sendo iniciado insulina (Insulatard, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark) Até o 1o ano A insulinoterapia foi necessária Controle inadequado Aos 4 meses Frutosamina 420 µmol/L (200 a 285 µmol/L) Aos 8 meses HbA1c 10.2 % 13 meses: saudável , P9 peso (adequado em relação aos pais) Insulina 1 U/kg/dia Human Mixtard 20 (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark) HbA1c 9.9 % Citogenetica e estado de Metilação do cromossomo 6q foram normais Anticorpos anti células das ilhotas Glicemia jejum dos pais > 99 mg/dl (GCK-MODY) Sequenciamento do gene GCK Sequenciamento do gene GCK: R397L no exón 9 (M); Criança: homozigótica (MM); Pais: heterozigóticos (NM) CLUBE DE REVISTA: JR Porter, MBBSJ et al. J Pediatr 2005: 131-3

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