Miquel Romero, 2013

1. ESTADÍSTICA APLICADA AL DISEÑO, FABRICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD DE MEDICAMENTOS Miquel Romero, 2013

2. ¿QUÉ VAMOS A VER? • Descripción, haciendo fotografías con números • Controlando la Calidad • Muestreo para la aceptación de lotes • Control estadístico del proceso de fabricación • Comparación en el control de cambios • Validación de procesos de fabricación • Investigación de desviaciones/OOS/OOT • Investigación y desarrollo • Estudios observacionales • Estudios experimentales

3. COMPARACIÓN TÉCNICAS PARA COMPARAR ¿El proceso mejorado aporta realmente resultados significativamente mejores? ¿Son comparables las producciones obtenidas en 2 equipos similares? ¿Se obtienen resultados equivalentes en la fabricación de un medicamento cuyo principio activo puede proceder de 2 fabricantes alternativos?

4. COMPARACIÓN TÉCNICAS PARA COMPARAR Son los denominados contrastes de hipótesis. Clasificación por número de tratamientos a comparar y tipo de distribución de los datos:

5. COMPARACIÓN TÉCNICAS PARA COMPARAR Hipótesis:no hay diferencia en los resultados de ambos tratamientos, es decir todos los datos provienen de la misma población. Premisas: normalidad, homogeneidad de varianza e independencia, si los datos muestran distribución normal. En caso contrario, no hay premisas a cumplir. Interpretación: Si p-valor>0.05  aceptar hipótesis Si p-valor<0.05  rechazar hipótesis

6. COMPARACIÓN TÉCNICAS PARA COMPARAR ¿Cómo verificar las premisas requeridas si aplica el modelo de datos normal? Mediante métodos gráficos • Normalidad • Homocedasticidad • Independencia

7. COMPARACIÓN TÉCNICAS PARA COMPARAR ¿Cómo verificar las premisas requeridas si aplica el modelo de datos normal? Mediante métodos gráficos • Normalidad • Homocedasticidad • Independencia

8. COMPARACIÓN TÉCNICAS PARA COMPARAR ¿Cómo verificar las premisas requeridas si aplica el modelo de datos normal? Mediante métodos gráficos • Normalidad • Homocedasticidad • Independencia

9. CASO PRÁCTICO COMPARACIÓN TÉCNICAS PARA COMPARAR Emplear el simulador de datos para comparar grupos de valores mediante el t-test (archivo t-test.xls) Realizar múltiples simulaciones y deducir si ambos grupos son o no comparables.

10. VALIDACIÓN TÉCNICAS PARA VALIDAR • La finalidad de la validación es verificar que un proceso reproduce de forma repetible resultados satisfactorios. • ¿Qué técnicas estadísticas usaremos? • Descriptiva estándar + índices de capacidad • SPC • Muestreo de aceptación • Opcional: correlación (asociación entre variables), regresión (modelización de CQA vs CPP) y comparativas (p.e. entre 2 equipos de producción, APIs procedentes de fabricantes distintos, etc.)

11. VALIDACIÓN TÉCNICAS PARA VALIDAR Índices de capacidad El índice de capacidad mide la aptitud de un proceso para obtener productos que cumplan sus especificaciones Relaciona la amplitud 6  con el margen de la especificación

12. VALIDACIÓN TÉCNICAS PARA VALIDAR Índices de capacidad CAPACIDAD LATERAL Mide el descentraje de los valores respecto a las especificaciones en términos de capacidad

13. VALIDACIÓN TÉCNICAS PARA VALIDAR Interpretación de los índices de capacidad

14. VALIDACIÓN TÉCNICAS PARA VALIDAR

15. VALIDACIÓN TÉCNICAS PARA VALIDAR Correlación Muestra el grado de asociación entre variables. No implica causalidad. Medible mediante el coeficiente de correlación. Regresión Muestra el grado de dependencia entre variables, donde una o varias actúan como predictoras y otra como respuesta. Permite observar causalidad y crear modelos. Medible mediante el coeficiente de determinación.

16. VALIDACIÓN TÉCNICAS PARA VALIDAR Técnicas estadísticas para los estudios de regresión Muestra el grado de dependencia entre variables, donde una o varias actúan como predictoras y otra como respuesta. Permite observar causalidad y crear modelos. Medible mediante el coeficiente de determinación.

17. CASO PRÁCTICO VALIDACIÓN TÉCNICAS PARA VALIDAR Determinar la bondad de un proceso de formulación de una forma líquida multidosis que ofrece los resultados del archivo DATOS PRÁCTICA.xls Considerar: Análisis descriptivo numérico y gráfico SPC con análisis de tendencias Índices de capacidad de proceso Correlación con parámetros del proceso

18. VALIDACIÓN TÉCNICAS PARA VALIDAR Modelización A partir de un diseño experimental adecuado podemos llegar a producir modelos matemáticos que simulan el comportamiento del sistema. Modelización estocástica Una vez obtenido el modelo podemos entrar variables predictoras de forma aleatoria (que representen al máximo la realidad de nuestro proceso) y obtendremos “gratuitamente” miles de lotes virtuales y sus resultados.

19. Técnicas de modelización • La modelización estadística es empleada en aquellas situaciones en las que la relación entre variables predictoras y respuesta sea estable y robusta. En esta situación podemos simular o predecir el comportamiento de un sistema. • Las técnicas empleadas en este campo son principalmente: • Regresión, en todas sus variantes • Modelos ARIMA • Redes neuronales

20. VALIDACIÓN TÉCNICAS PARA VALIDAR Modelización multibloque Si dividimos un proceso complejo en subetapas y modelizamos cada una de ellas, podemos emplear la salida de un modelo, como la entrada del siguiente. De este modo podemos llegar a simular un proceso de mezclado, posterior compresión y resultados analíticos de los comprimidos sin haber llegado todavía a pesar las materias primas. La fiabilidad de la modelización multibloque es menor que la obtenida para una sola subetapa pero permite una anticipación única, no comparable a ninguna otra técnica que puede realimentar el modelo para mejora de la precisión.

21. VALIDACIÓN Técnicas de modelización. Regresión • Del más simple al más complejo, los modelos de regresión aplicables son los siguientes: • Regresión lineal simple (una x, una y) • Regresión lineal multivariable (varias x, una y, o bien varias x con varias y) • Regresión logística binaria • Regresión logística multinomial • Regresión logística ordinal • Veamos cuándo emplear uno u otro…

22. INVESTIGACIÓN OOS/OOT TÉCNICAS PARA INVESTIGACION DE OOS/OOT Identificación de outliers (aberrantes) Método simple y rápido: gráfico de caja (box plot) Nunca descartar resultados estadísticamente considerados outlier sin justificación técnica que lo soporte. Es motivo de frecuentes warningletters por parte de la FDA.

23. Técnicas de modelización • Regresión lineal simple • Aplicable en modelos sencillos con una variable predictora y una sola respuesta. • Requiere cumplir las premisas propias del modelo lineal general: • Normalidad • Linealidad • Homocedasticidad • Independencia

24. Técnicas de modelización • Regresión lineal simple • Validación del modelo • Normalidad: comprobar que los residuos cumplen distribución gaussiana mediante el probabilityplot. • Linealidad: verificar la alineación rectilínea en los puntos formados por cada par (x,y) • Homocedasticidad: observar que la variabilidad permanece constante mediante el gráfico de residuos. • Independencia: los datos no deben estar influidos por los resultados anteriores

25. Técnicas de modelización • Regresión lineal simple • Observación de valores influyentes: • Se calcula el factor de anclaje (también denominado Leverage o apalancamiento) y distancia de Cook y se verifica que cumplan: • Máximo apalancamiento: 2p/n • Máxima distancia de Cook: Fp,n-p,1-α

26. Técnicas de modelización • Regresión lineal múltiple • Aplicable en modelos con varias variables predictoras y una o más respuestas. • Requiere cumplir las premisas propias del modelo lineal general: • Normalidad • Linealidad • Homocedasticidad • Independencia • La verificación se efectúa de forma idéntica.

27. Técnicas de modelización • Regresión logísticabinaria • Aplicable en modelos con varias variables predictoras y una respuesta de tipo binario. • Se basa en el principio básico de la regresión pero añadiendo una función matemática que transforma la respuesta en probabilidad de uno de los 2 sucesos posibles. • Debe el nombre a la función de link empleada, denominada logit. Existen otras funciones de link como probit u otras. Minitab sólo contempla estas 2.

28. Técnicas de modelización • Regresión logística binaria • No requiere validación del modelo como indicado anteriormente. • En este caso la validación se realiza aplicando datos que no intervinieron en la definición del modelo y observando si se cumple la predicción. • La interpretación del resultado se basa también en el p-valor mostrado.

29. Técnicas de modelización • Regresión logística multinomial • Aplicable en modelos con varias variables predictoras y una respuesta que puede tomar distintas categorías (más de 2). • Validación e interpretación idéntico a anterior. • Regresión logística ordinal • Aplicable en modelos con varias variables predictoras y una respuesta que puede tomar distintas categorías (más de 2) de forma ordenada. • Validación e interpretación idéntico a anterior.

30. INVESTIGACIÓN OOS/OOT TÉCNICAS PARA INVESTIGACION DE OOS/OOT Re-test 1er paso del proceso de confirmación/descarte de un resultado. Considerar test de comparación para discernir si los resultados son estadísticamente distintos o similares.

31. INVESTIGACIÓN OOS/OOT TÉCNICAS PARA INVESTIGACION DE OOS/OOT Re-sampling 2n paso del proceso de confirmación/descarte de un resultado e imputación al proceso analítico o al proceso de fabricación. Sólo accesible tras superar etapa anterior de re-test. Considerar test de comparación para discernir si los resultados son estadísticamente distintos o similares.

32. INVESTIGACIÓN OOS/OOT TÉCNICAS PARA INVESTIGACION DE OOS/OOT Correlación entre CPPs y CQAs Los Parámetros Críticos del Proceso y Atributos de Calidad Críticos identificados en la validación del proceso suelen mostrar correlación, puesto que los CQAs son resultado de la combinación de CPPs dentro de ciertos rangos de trabajo preestablecidos. Emplear métodos gráficos/numéricos para observar rápidamente posibles correlaciones sencillas. Comprobar las esperables/conocidas vs las que presenta el lote bajo investigación.