ART’DE LUTEAL FAZ DESTEĞİ

1. ART’DE LUTEAL FAZ DESTEĞİ DOÇ.DR.HÜSEYİN GÖRKEMLİ Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

2. IVF’TE LUTEAL FAZ DESTEĞİ İHTİYACI • Estradiolün suprafizyolojik düzeyde oluşu • LH’nın azalması • Korpus luteumun yetersiz fonksiyonu • Estradiol ve Progesteron oranının (E/P) asenkronize olması • Granuloza hücrelerinin aspirasyonu P üretimini etkilemesi

3. Normal luteal fonsiyonu, gebeliğin devamı için gereklidir. Çeşitli çalışmalar, korpus luteumun erken gebelik döneminde ortadan kaldırılmasının düşüklere yol açtığını göstermiştir (Csapo et al, 1974)

4. 1980’lerde, over uyarma rejiminde GnRH agonisti kullanımı IVF sonrasında artan başarıyı sağlamıştır.

5. Agonistler, kendi başlarına ya da suprafizyolojik hormon profilleri ile kullanıldıklarında, iyatrojenik luteal faz eksikliğine yol açabilir (Macklon ve Fauser, 2000)

6. Luteal faz eksikliği halen YÜT’de önemli bir sorundur ve bu sorun hem GnRH antagonisti hemde GnRH agonisti ile hipofiz down-regulasyon yapılan sikluslarda tanımlanmıştır. (Macklon ve Fauser, 2000; Kolibianakis et al., 2003)

7. Luteal faz desteği erken gebeliğe olumsuz etki edebilecek herhangi bir luteal yetersizliğe karşı koymak için gerekli görülmektedir. (Smitz et al., 1992, 1993)

8. Yardımcı Üreme Tekniklerinde Luteal Faz Desteği ile ilgili pek çok protokol bulunmaktadır. • Luteal Faz Desteği hCG, P, P+hCG, P+E, ve bunlara askorbik asit, aspirin veya prednisolonun eklenmesini içerir. • Farklı kombinasyonlar, dozlar, süreler ve formüller kullanılmaktadır ancak en iyi doz, süre veya tedavi formülasyonu hala tartışmalıdır.

9. 1990-2008 döneminde yapılan YÜT’de Luteal Faz Desteği ile ilgili meta analizler ve RCT’ler gözden geçirilmiştir.

10. Yıllardan beri, luteal faz desteğinin sonuçlara olumlu etkisi çok açıktır. 1994 yılında yapılan randomize meta analiz çalışmasında hCG veya progesteron kullanımı, plaseboya göre daha yüksek gebelik oranı sağlamıştır (Soliman et al., 1994)

11. Progesteron luteal faz desteği için tek seçenek olmuştur çünkü hCG, yüksek OHSS riski ile ilişkilidir (MacDougall et al 1992).

12. UZUN PROTOKOL PROGESTERON YALNIZCA PROGESTERON ve KONTROL GRUBUNUN KARŞILAŞTIRMASI - Hiç Tedavi edilmeyenlere göre IM veya oral P ile tedavi gören hastalarda gebelik oranları anlamlı ölçüde artmıştır (Soliman et al, 1994)

13. Prospektif randomize bir çalışma, parenteral progesteron ile Crinone %8’ in luteal faz desteğinde benzer bir etki yaptığını göstermiştir (Anserini et al., 2001).

14. Cicinelli et al (2000), endometrial progesteron düzeylerinin vajinal jel sonrası önemli ölçüde yüksek olduğunu,buna karşın serum progesteron düzeylerinin i.m. sonrası daha yüksek olduğunu bulmuştur.

15. IVF’te luteal faz desteği: randomize metaanaliz (Nosarka et al., 2005) • 18 çalışma kriterlere uymuştur. • Luteal faz desteği IVF tedavi sikluslarında kesinlikle endikedir. • Bu metaanaliz, gebelik oranları açısından progesterona göre hCG kullanımını tercih etmiştir.

16. UZUN PROTOKOL PROGESTERON KULLANILIŞ ŞEKLİ 1. IM – Oral karşılaştırması • IM P , Oral P’e göre daha etkili bulunmuştur. (Prittis ve Atwood, 2002) • IM P (50 mg/gün), oral P (600 mg/gün) ‘e göre anlamlı ölçüde yüksek implantasyon oranı sağlamıştır (Casini et al, 2003)

17. Prospektif randomize bir çalışmada i.m. Progesteron ve oral mikronize progesteron preparatı alan kadınlar arasındaki implantasyon oranlarının önemli ölçüde farklı olduğunu ortaya koymuştur (Licciardi et al., 1999)

18. Randomize çalışmaların metaanalizi im progesteron veya im hCG ile luteal faz desteğinin aynı sonucu verdiğini göstermiştir. • IM progesteron oral ve vajinal yollara göre daha üstündür. • Oral estrojen eklenmesi implantasyon oranını arttırır. • hCG OHSS riski taşır. • Çalışmaya göre im progesteron luteal faz desteğinde en iyi seçenektir (Pritts ve Atwood 2002).

19. UZUN PROTOKOL PROGESTERON KULLANILIŞ ŞEKLİ 3. Oral vs Vajinal • Oral formulasyonla klinik ve devam eden gebelik oranları anlamlı ölçüde düşük bulunmuştur (Pouly et al, 1996; Frieder et al, 1999; Sucedo et al, 2000) • P’nin vajinal kulanımı daha fazla biyo yararlanıma ve oral P’ye göre göreceli olarak daha az değişkenliğe sebep olmuştur (Levine ve Watson, 2000) • Oral P ilk-geçiş etkisiyle pre hepatik ve hepatik metabolizmaya tabi olmuştur.

20. Vajinal ve oral luteal faz desteği kaşılaştırması (Friedler et al 1999) • 64 ICSI hastası prospektif randomize oral ve vajinal tedavi edilmiştir. • Vajinal tedavide implantasyon oranı anlamlı bir ölçüde yüksek çıkmıştır (%30.7 vs. %10.7 P<0.01) ama benzer gebelik oranı (%47 vs %33.3) ve devam eden gebelik oranı (%41.1 ve %20) gözlemlenmiştir.

21. UZUN PROTOKOL PROGESTERON DOZ • 1. ORAL: 400-600 mg Mikronize P. Klinik gebelik oranlarında farklılık yoktur. (Chanson et al, 1996) • 2. 25 mg IM P 100 mg P ile karşılaştırılmış ve klinik gebelik oranlarında farklılık bulunmamıştır. (Check et al, 1991)

22. Penzias (2000), yaptığı bir çalışmada, βhCG sonucu çıktıktan sonra progesterone desteğine gerek olmadığını belirtmiştir. Vajinal ve im progesteron sonuç üzerinde eşit etkiye sahiptir.

23. UZUN PROTOKOL PROGESTERON FORMULASYON • 1. Vajinal: • Pezino et al (2004), Jel (90mg/gün, Crinone %8), Kapsül (200 mg x 2 gün, Utragestan) ve Supposituar (200 mg/gün, Cyclogest)’i karşılaştırmış ve klinik gebelik oranlarında bir farklılık bulmamıştır. • Maliyet ve minör yan etkiler açısından kapsül ve supposituar, jele oranla daha üstün bulunmuştur.

24. IVF’te rendomize kontrollu bir çalışmada Crinone %8 ile IM progesteron desteği karşılaştırılmış (Propst et al 2001) • IVF tedavisi gören kadınlarda oosit toplama sonrasından başlamak üzere, IM progesteron ile karşılaştırıldığında, Crinone %8 ile günde bir kez progesteron desteğinin göreceli olarak daha düşük embryo implantasyonu, klinik gebelik oranı ve canlı doğum oranı sağladığı gösterilmiştir.

25. Randomize bir çalışmada, vajinal progesteron jeli (Crinone %8), 90 mg/gün, oral progesteron preparatı (Utrogestan, 400 mg/gün ve IM progesteron yağı, 50 mg/gün) karşılaştırılmıştır. Klinik ve devam eden gebelik oranları vajinal jel ve IM gruplar arasında benzer bulunmuştur ama oral formulasyonda bu oranlar daha düşük çıkmıştır (Saucedo et al, 2000)

26. UZUN PROTOKOL PROGESTERON BAŞLAMA ZAMANI • 6. gün vs 3. gün OPU sonrası: 3. gün ile kıyaslandığında, 6. gün başlamak gebelik oranlarını anlamlı ölçüde düşürmüştür (Williams et al, 2001) • OPU günü vs ET günü: Bir farklılık bulunmamıştır (Baruffi et al, 2002).

27. Prospektif randomize bir çalışmada, progesteron desteğini yumurta toplamadan 6 gün sonraya ertelemek daha düşük gebelik oranına sebep olmuştur (Shaun et al., 2001).

28. GnRH agonist down regule IVF sikluslarında luteal faz desteğinin zamanlaması (Mochtar et al 2006) • hCG tedavisi sonrasında (hCG grup) oosit toplama gününde (OR grup) veya transfer gününde (ET grup) • hCG grubunda devam eden gebelik oranı %20.8 olarak bulundu, bu oran OR grubunda %22.7 ve ET grubunda %23.6 olarak saptandı

29. UZUN PROTOKOL PROGESTERON BİTİRME ZAMANI • Gebelik testi günü (Stelling et al, 1999; Penzias, 2002; Jacobs ve Balen, 2003) • 8. haftada (Costabile et al, 2001) • 10-12 haftada (Check et al, 1991)

30. 2000 hastada yapılan retrospektif bir çalışmada pozitif βhCG’li IVF hastalar, 3 hafta boyunca 600 mg vajinal supposituar progesteron aldılar ve progesteron almayan pozitif βhCG’li 200 kadın ile karşılaştırıldılar. • Her iki grupta da doğum oranı aynı idi. • Pozitif βhCG sıonrası progesteron desteği hiçbir fayda sağlamamıştır. (Schmidt 2001).

31. IVF sonrası 303 gebe kadında yapılan bir prospektif çalışmada, pozitif gebelik test sonucu sonrası progesteron bırakan kadınlar 3 hafta daha progesteron alan kadınlarla randomize olarak iki ayrı grupta karşılaştırıldı. • İki grupta düşük oranı birbirinden farklı bulunmadı • Pozitif βhCG sonrası progesteron kullanımı rahatlıkla bırakılabilir (Andersen et al, 2002).

32. UZUN PROTOKOL PROGESTERON • Bir çok tedavi protokolü, P’nin birinci trimester boyunca kullanımını önermektedir. Shamma et al,10 haftaya kadar devam eden korpus luteum aktivitesini göstermek amacıyla 17-OH progesteronu marker olarak kullanmıştır.

33. UZUN PROTOKOL PROGESTERON • Stelling et al (1999), pozitif gebelik testi sonrası luteal desteğin devamı ve durdurulması arasında klinik ve devam eden gebelik oranları ile spontan abortus açısından bir fark bulamamıştır. • Gebelik testi sonrası luteal faz desteği gerekli olmayabilir (Penzias, 2002; Jacobs ve Balen, 2003).

34. hCGhCG - TEDAVİSİZ SEÇENEK • hCG 1000-5000 s.c. her 2-5 günde. Daha yüksek gebelik oranı (5 RCT’lerin meta analizi) (Soliman et al, 1994) • OHSS riskinden dolayı pek çok klinik hCG vermeyi durdurmuştur. (Jacobs ve Balen, 2003)

35. Daya ve Gumby (2004), hCG veya progesteron ile YÜT sonrası luteal faz desteği daha yüksek gebelik oranı sağlar, hCG progesterona göre daha iyi sonuç vermez ve yüksek oranda OHSS riski taşır. Optimal progesteron kullanım yolu henüz belli değildir.

36. PROGESTERON +ESTROGEN Oral estrojen dozu 2-6 mg/gün • 1. Avantajı yoktur (Lenvin et al, 1994; Smitz et al, 1993; Tay ve Lenton, 2003; Rashidi et al, 2004) • 2. İmplantasyon oranları ve gebelik oranlarına faydalı etkileri saptanmıştır(Fahri et al,2000; Görkemli et al, 2004) • 3. E2 düşüşü olan hastalarda gebelik oranlarında faydalı etkileri bulunmuştur (hCG günü E2/ET günü E2>%50) (Lakkis et al, 2002; Gleicher et al, 2000).

37. Gelbaya, et al., 2008, in press Fertil Steril, 2008, in press • An electronic search was conducted targeting all reports published between January 1960 and March 2007 • 10 RCTs met the criteria for inclusion in the meta-analysis.

38. Luteal phase support – E2 Gelbaya, et al., 2008, in press

39. PROGESTERON + PREDNİSOLON VE DÜŞÜK DOZ ASPİRİN • PR’ye yararı yoktur fakat spontan abortus oranını azaltır (Mollo et al, 2003)

40. PROGESTERON + PREDNISOLON • Prednislon (15 mg/gün ET’i takiben) klinik gebelik ve implantasyon oranlarını arttırmaz (Ezzeldin et al, 2003) • Bu çalışmanın örneklem sayısı düşüktür.

41. PROGESTERON+hCG • 5000 IU/3 gün: klinik gebelik oranlarında istatistiksel olarak farklılık yoktur (Ludwig et al, 2001) • 2500 IU midluteal. Gebelik oranlarına etkisi yoktur ancak korpus luteum fonksiyonunu korumaya yardım eder ve erken gebelik döneminde daha fazla destek ihtiyacını ortadan kaldırır (Herman et al, 1996)

42. Luteal faz GnRH kullanımı ICSI klinik verilerini agonist veya antagonist protokolleri sonrası belki de embryo ve korpus luteum üzerindeki kombine etkisi ile iyileştirir (Tesarik et al., 2006)

43. SONUÇLAR • I. UZUN PROTOKOLDE: • IM P oral P’den daha etkindir. • Vajinal P, oral P’den daha etkilidir. • P’a E eklenmesi, E2 düşüşü olan hastalarda implantasyon ve gebelik oranlarını yükseltir.

44. Aşağıdaki durumlarda anlamlı farklılık bulunmamıştır: • IM P - Vajinal P • Farklı dozlarda P • Farklı formlarda Vajinal veya IM P • ET veya OPU esnasında P’a başlamak • Askorbik asit, prednisolon ve aspirinin P’a eklenmesi fayda sağlamamaktadır

45. GENEL DEĞERLENDİRME • Luteal Faz Desteği Gereklidir • LFD süresi tartışmalıdır • hCG verilmesi en faydalıdır. Ancak OHSS riski yüzünden kullanımı sınırlıdır. • P en etkili seçenektir. IM ve vajinal kullanım arasında fark yoktur ancak IM kullanımının yan etkisi açısından (apse) vajinal yol tercih edilmektedir. Oral kullanımın faydası sınırlıdır.

46. SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER…