Microcéphalies Foetales Diagnostic Etiopathogénique

1. Microcéphalies Foetales Diagnostic Etiopathogénique C.Fallet-Bianco Master Neuroradiologie et Neuroimagerie Université Virtuelle de Tunis 11/11/2010

2. Micrencéphalie: • « petit cerveau » (P <5ème pc) Phénotype commun à de nombreuses affections très diverses  Retentissement sur la croissance cérébrale • Microcéphalie : • « petite tête » (PC <-3DS)

3. Diagnostic des microcéphalies congénitales  Diagnostic antenatal  au 2ème ou 3ème trimestre  Parfois, seulement à la naissance

4. Bilan d’une microcéphalie congénitale •  Réalisé chez •  un foetus après diagnostic prénatal •  un nouveau-né, après mort néonatale précoce  Dans le cadre d’une IMG ou d’un décès néonatal,  examen autopsique complet incluant le placenta,  examen neuropathologique moelle, hypophyse et yeux. • En fonction du contexte pathologique:  études microbiologiques, biochimiques  caryotype, FISH, CGH arrray  études moléculaires

5. Informations cliniques indispensables • Histoire familiale ( consanguinité, antécédents familiaux • de microcéphalie, retard mental, épilepsie, • autres affections neurologiques) • Grossesses antérieures : nombre, dates et évolution • Problèmes maternels avant et pendant la grossesse • diabète, hypertension, autre affection chronique, • traumatisme, hémorragies, infections • consommation de drogues ou médicaments • phénylcétonurie++ • Examen des parents (PC) • Enfants nés vivants: aspect à la naissance(APGAR), données • cliniques, d’imagerie, EEG, biologiques, • et circonstances du décès.

6. Microcéphalies Multiples étiologies +++ Causes Génétiques Causes acquises Environnementales • microcéphalies familiales AD  anomalies chromosomiques • syndromes géniques • Microcéphalies Primaires Héréditaires • infections • traumatismes • hypoxie-ischémie • agents tératogènes

7. Causes acquises environnementales: Multiples Affections Très Hétérogènes Outil essentiel du diagnostic  Histoire clinique, Données de l’examen foetoplacentaire Résultats des investigations biochimiques et/ou microbiologiques

8. Infections prénatales qui affectent particulièrement le cerveau en développement (TORCH)  Lésions Prénataleshypoxiques-ischémiquesde causes diverses  Différents agents tératogènesincluant - phénylcétonurie maternelle++ - alcool, drogues, médicaments, irradiation

9. Microcéphalie Calcifications Infections Prénatales Cytomégalovirus Inclusions cytomégaliques Polymicrogyrie

10. Nécrose Kyste toxo Calcifications Tachyzoïtes Toxoplasmose

11. Lésions prénatales hypoxiques-ischémiques Chirurgie à 26 s Hémorragie post-opératoire  transfusion 30 S

12. Cervelet hypoplasique, lisse Témoin Exposition aux tératogènes Hypoplasie CC ALCOOL Micrencéphalie Témoin

13. Micrencéphalies avec malformation cérébrale versus Micrencéphalies sans anomalie de l’architecture cérébrale Micrencéphalies avec syndrome polymalformatif versus Micrencéphalies isolées MICROCEPHALIES GENETIQUES SYMPTOMATIQUES

14. Une micrencéphalie est associée à la majorité des malformations cérébrales Développement anormal des structures cérébrales  Réduction de la prolifération, migration and maturation des cellules neurales  Perturbation de la croissance normale du cerveau

15. Holoprosencéphalie Atélencéphalie Dans ces cas, la micrencéphalie n’est pas un composant essentiel de la malformation, mais souvent le 1er signe détecté en écho

16. Une micrencéphalie fait partie de nombreux syndromes malformatifs résultant d’anomalies chromosomiques ou géniques

17. La majorité des anomalies chromosomiques s’accompagne d’une microcéphalie • Etude cytogénétique de routine • Etude en FISH, CGH array

18. Syndromes Géniques Microcéphalie: seulement un composant du syndrome • Diagnostic  Eléments dysmorphiques spécifiques  Malformations viscérales et/ou squelettiques

19. Syndromes les plus fréquents • Syndrome de Meckel •  Grosreins , polydactylie, encéphalocèle • Kystes rénaux et plaque ductale hépatique •  AR, gènes MKS1  MKS6

20. Syndrome de Smith-Lemli-Opitz •  RCIU, microcéphalie, • Hypoplasie génitale • Anomalie du métabolisme • du cholestérol •  AR, gène DHCR 7 (11q12-q13)

21. Syndrome de Cornelia-De Lange • Dysmorphie caractéristique, RCIU anomalies des extrémités, retard mental AD, gène NIPBL (5p13.1) X-L, gène SMC1L1 (Xp11.21-22)

22. Microcéphalie avec nanisme • Syndrome de Seckel • Retard de croissance, Microcéphalie Dysmorphie « tête d’oiseau » AR, gènes SCKL1, SCKL2, SCKL3, SCKL4 (PCNT) • Nanisme microcéphalique ostéodysplasique (MOPD II) • RCIU très sévère, microcéphalie, • Dysmorphie proche du Seckel • AR, gène PCNT MOPD II = SCKL 4

23. Syndrome d’Aicardi-Goutières (AGS) Syndrome « pseudo-TORCH » • Microcéphalie avec calcifications diffuses substance blanche, NG, Hypoplasie cerébelleuse Hépatosplénomégalie  AR Syndrome d’Aicardi-Goutières LCR : lymphocytes, Interféron++ Gènes : TREX1 (AGS1), RNASEH2B(AGS2), RNASEH2C(AGS3), RNASEH2A(AGS4) SAMHD1 (AGS5).

24. Microcéphalies Primaires Héréditaires • Groupe d’affections non syndromiques • caractérisées par une microcéphalie isolée (sans autre malformation) • définies par •  Critères cliniques  Critères d’imagerie  Critères neuropathologiques • dont les bases moléculaires commencent à être dentifiées

25. Microcéphalies Primaires Autosomiques Récessives • (MCPH) • Microcéphalies avec Gyration Simplifiée (MGS) • Microcéphalies avec anomalies du développement • du tronc cérébral et du cervelet • Microlissencéphalies (MLIS)

26. Microcéphalies Primaires Héréditaires AR (MCPH) les plus fréquentes les mieux connues sur le plan moléculaire

27. Critères Cliniques • Microcéphalie : < -2DS à la naissance, < -3DS à 6 mois • Début prénatal 2ème ou 3ème trimestre • Premières acquisitions normales, retard de langage • Retard mental constant, modéré • Epilepsie rare, absence de signes neurologiques déficitaires • Absence de dysmorphie, de malformations somatiques • Taille et poids normaux (parfois entre -1DS et -2DS)

28. Critères Imagerie • Diminution du volume du cerveau, essentiellement • au dépens du néocortex • Gyration normale ou simplifiée • Absence de malformation des autres structures • cérébrales Pas de données neuropathologiques

29. Données Moléculaires  Analyse de liaison dans ~ 100 familles  7 loci identifiés sur 6 chromosomes  MCPH avec phénotype clinique identique - MCPH 1: 8p23 - MCPH 4 : 15q15-q21 - MCPH 2: 19q13.1-13.2 - MCPH 5 : 1q31 - MCPH 3: 9q33.3 - MCPH 6 : 13q12.2 - MCPH 7: 1p32

30. Tous ces gènes, • - Rôle dans le contrôle des mitoses et des • divisions cellulaires • Expression dans le neuroépithélium du • télencéphale Dans ces 7 loci, actuellement, 6 gènes mutés ont été identifiés  Microcéphaline (MCPH 1)  ASPM (MCPH 5)  CDK5RP2 (MCPH 3) • CENPJ (MCPH 6) • STIL (MCPH7) • CEP152 (MCPH4)

31. Prévalence 1: 30 000 à 1 : 250 000 • 100 familles connues avec diagnostic moléculaire • ASPM(MCPH 5) : •  plus de 85 familles++ •  35 %- 54 % des MCPH • MCPH 1, MCPH3, MCPH6, MCPH7 : •  3-5 familles identifiées pour chacun ASPM, seul gène pour lequel un test est disponible

32. Microcéphalies avec Gyration Simplifiée (MGS) Fait partie du spectre des MCPH Certains cas : mutations ASPM

33. Critères Cliniques • Microcéphalie : < -2DS - -3DS à la naissance, • Début prénatal 2ème ou 3ème trimestre • Absence de RCIU, dysmorphie, malformations • Forme modérée : clinique identique à MCPH • Forme grave +++ •  tableau neurologique sévère avec épilepsie • pharmacorésistante dès la naissance •  absence d’acquisition, retard majeur •  décès précoce

34. Sillons rares, peu profonds • Circonvolutions larges, peu • nombreuses MGS 33s • Espaces péri cérébraux larges MGS 37s Critères d’Imagerie

35. 38 s Témoin 38 s 37 s 36 s Critères Neuropathologiques

36. 35 s témoin 35s 35 s • Affecte exclusivement le développement du pallium • Noyaux gris, thalami et structures infra tentorielles normaux • Epuisement prématuré de la zone germinative

37. Microcéphalie Létale des Amish • Microcéphalie extrême létale - gyration simplifiée, - hypoplasie vermienne • AR, gène SLC25A19 • Rapportée exclusivement dans la communauté Amish

38. Microcéphalies avec anomalie du développement du tronc cérébral et du cervelet

39.  HPC de type 1, 2 et 4 témoin HPC 2 • Hypoplasies ponto-cérébelleuses

40. control Nature Genet 2008 • Microcéphalie avec hypoplasie sévère du tronc cérébral et cervelet, liée à l’X: mutation du gène CASK • sujets de sexe féminin, • sujets de sexe masculin, forme très sévère ou léthalité précoce • retard mental sévère

41. Microlissencéphalies (MLIS)

42. Groupe hétérogène d’affections rares caractérisées par • Microcéphalie sévère avec absence de sillons et circonvolutions, à début très précoce  Diagnostic prénatal : 2ème trimestre • Tableau neurologique sévère avec retard mental, épilepsie grave • Hérédité autosomique récessive, le plus souvent

43. Poids du cerveau: 1/5 à 1/10 ème • du poids normal • Affecte toutes les structures cérébrales • Associée à • agénésie olfactive • agénésie du corps calleux Données Neuropathologiques

44. témoin 24 s 24 s Arrêt global prématuré du développement du cerveau, parfois associé à une neurodégénérescence précoce Pas de gènes identifiés actuellement

45. Microcéphalies • Etiologies très variées+++ • Causes environnementales : prévention possible, faible • risque de récidive • Microcéphalies primaires héréditaires: •  nombre régulièrement croissant d’entités identifiées • grâce à l’imagerie et la biologie moléculaire •  majorité des cas, RA ++ •  également liés à l’X, et AD