Study design

1. Study design

2. AssociationDeterminants and Outcome RR.. RD.. OR..

3. Overview of Epi-study Architecture Determinant: Disease: Present Population Present Absent Present Absent Absent Time Cohort Cross Sectional Case Control Point of Departure for the Study

4. Studio Trasversale (Cross Sectional) Determinant: Disease: Present Population Present Absent Present Absent Absent Time Cohort Cross Sectional Case Control Point of Departure for the Study

5. StudioTrasversale • Selezione dei soggetti dalla popolazione indipendentemente dall’esposizione (D) e dalla malattia (M) • Misurazione simultanea di D e M • Fornisce un’accurata descrizione delle prevalenza di D e M • Non ideale per lo studio di ipotesi eziologiche • Data la sua finalità prevalentemente descrittiva, i soggetti studiati devono essere un campione rappresentativo (random) di una ben definita popolazione.

6. The European Community Respiratory Health Survey (ECRHS I 1991-1993) The studywasdeveloped in response to the increasingmortalityratesassociated with asthma in manyparts of Europe and elsewhere in the mid 1980s. AIMS  to estimate variation in prevalence of asthma, asthma-like symptoms, atopic sensitisation and AHR to estimate variation in exposure to known or suspected risk factors for asthma and assess how they explain variation across Europe    to estimate variation in treatment for asthma in Europe Fiftysix centres from 25 countriestook part in stage 1 of ECRHS I . Subjectsstudied: 137.619 (stage I) : 18.700 (satge II)

7. Community based sampling frame (20-44 yrs) Random sample N=3000 (M:F=1) Random sample N=600 Symptomatic sample N=150 EUROPEAN COMMUNITY RESPIRATORY HEALTH SURVEY I study design Stage I (postal survey) Screening Questionnaire ECRHS. EurRespirJ 1996;9:687-95 Stage II (clinical visit) - Clin.interview - L.F. test - AHR test - IgE ECRHS. J Allergy ClinImmunol 1997, 99: 314-322

8. Nella fase clinica dell’ European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) , che ha coinvolto nel 1991-1993 più di 18000 soggetti (20-44 anni) residenti in 35 centri situati in 16 nazioni è stata studiata la prevalenza di bronco-ostruzione Prevalenza (%) di ostruzione bronchiale (FEV1 / FVC < 70%) nei centri che hanno partecipato all’ECRHS de Marco et al. Thorax 2004;59:120-5]

9. Popolazione, determinante (HIV) e outcome (TB) in uno studio cross-sectional TB with HIV TB no HIV No TB, with HIV Population No TB no HIV In un definito istante T0, un campione rappresentativo della popolazione viene classificato simultaneamente in quattro livelli: ( D+M+); (D+M-); (D-M-); (D-M+)

10. ANALISI DELL’ASSOCIAZIONE: Totale a+b c+d N = a+b+c+d Malati (M1) a c a+c Non malati (M0) b d b+d Esposti (D1) Non Esposti (D0) Totale fissato nel disegno • Lo studio permette la stima di: • Prevalenza della malattia (a+c)/N • Prevalenza dell’esposizione (a+b)/N • Prevalenza tra gli esposti a/(a+b) • Prevalenza tra i non esposti c/(c+d) • RR= a/(a+b) OR= a d • c(c+d) b c

11. Esempio di dati di uno studio cross-sectional ( ECRHS continua): Bronco-ostruiti (M1) 455 210 665 Non bronco-ostruiti (M0) 8190 6078 14268 Totale 8645 6288 14933 Fumatori ‘ever’ (D1) Non fumatori (D0) Totale Prevalenza di ostruzione bronchiale nei fumatori e non: Pr1 = 455 / 8645 = 5.26% Pr0 = 210 / 6288 = 3.34% 455*6078 OR = = 1.61 RR= 5.26 / 3.34 = 1.57 8190*210 Il rischio di ostruzione bronchiale per i fumatori è circa il 60% maggiore del rischio per i non fumatori OR > RR> 1  associazione positiva

12. Gli studi trasversali sono utilizzati: • A livello esplorativo • Per generare ipotesi in nuovi settori di ricerca • Per studiare le variazioni nella prevalenza della malattia (tra sistemi economico-sociali omogenei) • Per la valutazione di processi • Per valutare il raggiungimento degli obiettivi di un programma sanitario o i problemi emersi nella sua realizzazione • Per valutare i bisogni sanitari di una popolazione • Per valutare l’associazione tra un determinante stabile nel tempo (es sesso) e una malattia

13. Vantaggi: • Relativamente economici ( se la numerosità è bassa e la complessità dell’informazione racolta minima) • Relativamente facili da eseguire • Forniscono i risultati in tempi relativamente brevi • L’analisi dei dati immediata • Resultati facili da comunicare a un pubblico non tecnico

14. Limitazioni • Impossibile stabilire l’antecedenza temporale tra un determinante e una malattia. • Non sono in grado di rispondere a domande sulla relazione causale

15. Esercizio : Nell’ambito dell’ECRHS, 910 soggetti hanno partecipato all’indagine in 3 centri italiani (Pavia, Torino, Verona): di questi, 884 hanno fornito informazioni sui sintomi di tosse e catarro e sull’abitudine al fumo. Tra i 884 rispondenti, 95 soggetti avevano tosse e catarro, mentre tra i 493 fumatori ‘ever’ 426 erano asintomatici. Stimate sulla base dei precedenti dati: Prevalenza di tosse e catarro tra i fumatori =??? Prevalenza di tosse e catarro tra i non fumatori =??? OR = ??? RR = ??? Descrivete l’associazione

16. Studio di Coorte (longitudinale) Determinant: Disease: Present Population Present Absent Present Absent Absent Time Cross Sectional Case Control Cohort Point of Departure for the Study

17. Studio di coorte o prospettico • I soggetti sono selezionati a t0 sulla base dello stato del determinate: esposti (D1) e non esposti (D0) • Tutti i soggetti non hanno sperimentato l’evento o stato in studio a t0 (liberi da malattia) • Misurazione prospettica dell’insorgenza dell’evento (malattia) • Confronto della frequenza di eventi tra gli esposti e non esposti

18. Cohort Design No disease (No TB ) Disease (TB ) HIV No HIV Not Exposed (No HIV) Population Exposed (HIV ) time

19. Tipi di Studi di Coorte - concorrente M+ M+ D+ Pop M- M- M+ D- Inizio osservazione t0 M-

20. Tipi di Studi di Coorte - storico M+ M+ D+ Pop M- M- M+ D- M- Inizio osservazione t0

21. Esempio (studio concorrente o prospettico) Per studiare l’effetto dell’uso di contraccettivi orali sul tumore della cervice, Peritz et al individuarono nel 1968 un gruppo di 17,942 donne di età 18-58 anni. All’inizio dello studio le donne vennero classificate in base all’uso di contraccettivi orali. La coorte fu seguita fino al 1978 e tutti i casi di tumore alla cervice avvenuti nel periodo furono registrati. Esempio (studio storico) Per studiare l’effetto dell’esposizione al cromo e ai suoi derivati, nel 1985 un gruppo di ricercatori dell’Università di Pavia (de Marco et al.) individuò, sulla base dei registri di una ditta specializzata nell’estrazione e lavorazione del cromo, tutti gli operai assunti dalla ditta tra il 1948 e il 1968 e che avessero lavorato per almeno 1 anno. Lo stato di vita e la causa del decesso di tutti i soggetti della coorte fu accertato al 1/1/1985.

22. SELEZIONE DELLA COORTE ESPOSTA (D1) • 1. esposizioni rare gruppi a speciale esposizione • soggetti che hanno effettuato determinate terapie mediche • soggetti residenti vicino a fonti di rischio ambientale • gruppi con uno particolare stile di vita (Mormoni) • soggetti che hanno svolto determinate mansioni lavorative • 2. esposizioni comuni gruppi di soggetti che possono favorire la raccolta dell’informazione (accessibilità a fonti centralizzate o volontà di partecipazione) • membri di una certa professione (medici) • lavoratori in una particolare azienda • membri di sindacati • studenti di un determinato istituto • residenti in una particolare comunità • 3. esposizioni comuni per malattie croniche •  popolazione in un’area geografica ben definita (Framingham-ECRHS)

23. SELEZIONE DELLA COORTE NON ESPOSTA (D0) • comparabilità degli effetti(non legati all’esposizione) • Es: studio sull’effetto dei derivati del cromo sull’insorgenza di K al polmone • coorte esposta = operai esposti a derivati del cromo in una ditta produttrice • coorte non esposta = operai (o impiegati) della stessa fabbrica che lavorano in reparti in cui non è presente l’esposizione a cromati • 2. comparabilità delle popolazioni (stesso rischio in assenza di esposizione) • Es:effetto della reserpina (antiipertensivo) sull’insorgenza di K al seno • coorte esposta = donne che utilizzano il farmaco • coorte non esposta = donne che utilizzano un altro trattamento per l’ipertensione • 3. comparabilità dell’accuratezza e completezza dell’informazione

24. Fonti per l’accertamento dell’ esposizione / malattia: • ESPOSIZIONE: • documentazione preesistente, medica o del datore di lavoro, se l’esposizione è registrata in modo routinario • intervista o questionariocompilato dai soggetti arruolati o da rispondenti surrogati (familiari) • misurazione diretta, se l’esposizione è costituita da parametri biologici o da esposizioni ambientali • MALATTIA: • documentazione medica (registri di patologia, schede di dimissione ospedaliera, referti dell’anatomia patologica, archivi dei medici di base) • monitoraggio attivo delle coorti tramite questionari o esami medici periodici con strumenti standardizzati • certificati di morte(in caso di malattie fatali)

25. ANALISI DELL’ASSOCIAZIONE : Risultati espressi come frequenze [FP breve; non persi di vista] tabella di frequenza 2x2 Malati (M1) a c a+c Non malati (M0) b d b+d Totale a+b c+d Esposti (D1) Non Esposti (D0) Totale fissati nel disegno • Lo studio permette la stima di: • Rischio di malattia nella popolazione NO • Prevalenza dell’esposizione nella popolazione NO • Rischio di malattia (CI) tra gli esposti SI >> a/(a+b) =CI1 • Rischio di malattia(CI) tra i non esposti SI >> c/(c+d) =CI0 • Misure di associazione SI • RR= CI1 / CI0 OR= a d RD= CI1 – CI0 • b c

26. ANALISI DELL’ASSOCIAZIONE : Risultati espressi come persone tempo [FP lungo; persi di vista] tabella di frequenza 2x2 Malati (M1) a c a+c Persone-tempo PT1 PT0 PT Esposti (D1) Non Esposti (D0) Totale • Lo studio permette la stima di: • Incidenza della malattia nella popolazione NO • Prevalenza dell’esposizione nella popolazione NO • Incidenza (I) tra gli esposti SI >> a/PT1 =I1 • Incidenza (I) tra i non esposti SI >> c/PT0 =I0 • Misure di associazione SI • RR= I1 / I0 RD= I1 – I0

27. Esempio: Studio di coorte sulla relazione tra la somministrazione ripetuta di esami radiografici al torace e l’occorrenza del tumore al seno in donne con la tubercolosi (Boice & Monson. J Natl Cancer Inst 1977;59:823-32). Casi di tumore al seno (M1) 41 15 56 Persone-anno 28010 19017 47027 Radiazioni SI (D1) NO (D0) Totale I1 = a / PT1 = (41 / 28010 anni) x 100000 = 146 /100000/anno I0 = c / PT0 = (15 / 19017 anni) x 100000 = 79 /100000/anno-1 RR = I1 / I0 = 1.85 Una malata di tubercolosi esposta a ripetuti esami radiografici al torace ha un eccesso di rischio dell’85%, rispetto a una non malata, di sviluppare Kseno RD = I1 - I0 = 67 (x 100000 anni-1) Alla somministrazione ripetuta di RX nelle donne con tubercolosi sono attribuibili 67 nuovi casi di tumore al seno per 100000 pazienti all’anno.

28. Cohort DesignVantaggi • Può essere osservata la sequenza temporale degli eventi (relazione longitudinale) • Si può calcolare l’incidenza • Possono essere studiate contemporaneamente tutte le conseguenze (effetti multipli) di un esposzizione • Permette una misura accurata dell’esposizione e delle sue variazioni temporali • Unico possibile per lo studio degli efetti di esposizioni rare • Considerato il più rigoroso tra gli studi osservazionali

29. Cohort DesignSvantaggi • Richiede un ampio N. di soggetti • Lunga durata, se la malattia ha un notevole tempo di latenza • Costi elevati • Perdite al follow-up possono viziare i risulati • Non adatto per studiare malattie rare

30. Esercizio: Studio di coorte sulla diarrea da Vibrio Cholerae 01 in bambini allattati al seno, classificati sulla base del livello di anticorpi nel latte materno (basso livello = esposizione) (Glass et al. N Engl J Med 1983;308:1389-92). 30 bambini sani furono seguiti per 10 giorni: 11 non ebbero diarrea, 16 erano non esposti, 9 bambini tra i 16 non esposti non ebbero diarrea durante i 10 giorni di follow-up. Il basso livello di anticorpi nel latte materno è un fattore di rischio per la diarrea nel periodo di 10 giorni? In quale misura il rischio di diarrea negli esposti è attribuibile all’esposizione nel periodo di 10 giorni?

31. Studio caso-controllo (retrospettivo) Determinant: Disease: Present Population Present Absent Present Absent Absent Time Cohort Cross Sectional Case Control Point of Departure for the Study

32. Case Control Design Exposure, HIV TB (no HIV) (HIV) No TB Controls (No TB ) Population Cases (TB )

33. Studio caso-controllo • I soggetti sono selezionati a sulla base dello stato dell’outcome: malati (casi) e non malati (controlli) • Misurazione retrospettiva dell’ esposizione dell’evento • Confronto della frequenza di esposizione tra i casi e i controlli

34. SELEZIONE DEI CASI • caso : soggetto affetto da una specifica patologia/sintomatologia, accertata da uno specifico e validato strumento diagnostico o a cui è stata posta una specifica diagnosi clinica • incidente • caso • prevalente • studio ‘population-based’:casi diagnosticati nella popolazione generale durante uno specifico periodo di tempo • studio ‘hospital-based’: casi trattati in un determinato ospedale durante uno specifico periodo di tempo

35. SELEZIONE DEI CONTROLLI • I controlli devono appartenere alla popolazione che ha generato i casi, ovvero sono soggetti che: • 1- non hanno sperimentato l’outcome (malattia o evento che definisce i casi) • 2- sarebbero state inclusi come casi se avessero sviluppato la malattia durante il periodo di studio • 3- devono essere selezionati indipendentemente dall’esposizione • Esempi: • pazienti ricoverati nello stesso ospedale dei casi per patologie diverse da quella in studio e non associate all’esposizione • soggetti campionati dalla popolazione generale • vicini di casa, amici o parenti dei casi

36. MALATTIA Documentazione clinica Certificati di morte Registri di patologia Archivi dei MMG Accertamento diretto ESPOSIZIONE Intervista standard (questionario) ai casi Informazione antecedente preesistente Keyinformants Fonti per l’accertamento della malattia/esposizione N.B: Il grado di accuratezza dell’informazione sull’esposizione deve essere simile nei casi e nei controlli

37. ANALISI DELL’ASSOCIAZIONE : tabella di frequenza 2x2 Casi a c a+c Controlli b d b+d Totale a+b c+d Esposti (D1) Non Esposti (D0) Totale fissati nel disegno • Lo studio permette la stima di: • Rischio di malattia nella popolazione NO • Prevalenza dell’esposizione nella popolazione NO • Rischio di malattia (CI) tra gli esposti NO • Rischio di malattia(CI) tra i non esposti NO • Misure di associazione SI • OR= a d • b c

38. Esempio: • 1966-1969:7 casi diadenocarcinoma della vaginain giovani donne (15-22 anni) in un ospedale di Boston + 1 caso in un altro ospedale • L’adenocarcinoma della vagina : • è una malattia rara • colpisce pazienti di età >50 anni • il tipo istologico è usualmente differente da quello osservato sulle giovani donne •  • 8 casi + 4 controlli per ogni caso, accoppiati per data di nascita, ospedale in cui era avvenuta la nascita, tipo di servizio ospedaliero prestato (privato o pubblico)

39. dietilstilbestrolo

40. Case Control DesignVantaggi • Veloce e relativamente economico • Tipo di disegno massimamente efficiente • Casi facilmente identificabili • Unico disegno possibile per lo studio di malattie rare

41. Case Control DesignSvantaggi • non è possibile calcolare alcun parametro di occorrenza • è maggiormente soggetto ad errori sistematici: • selezione dei casi e dei controlli (selection bias) • misurazione retrospettiva dell’esposizione (information bias) • non è efficiente per valutare esposizioni rare

42. Esercizio : Hurwitz et al (1987) hanno studiato la relazione tra l’uso di aspirina e la sindrome di Reye (encefalopatia rara, acuta e spesso mortale): casi = bambini ospedalizzati con sindrome di Reye ( stadio II) diagnosticata da un medico, che hanno avuto una malattia virale nelle 3 settimane antecedenti al ricovero controlli = bambini senza sindrome di Reye, che hanno avuto una malattia virale nelle 3 settimane antecedenti alla selezione, appaiati ai casi per età, razza e malattie antecedenti (bambini visitati al Pronto Soccorso, ricoverati, alunni delle stesse scuole dei casi, bambini selezionati casualmente dalla popolazione generale) Tra i 27 casi, 26 avevano usato il farmaco nelle 3 settimane antecedenti il ricovero, mentre tra i 140 controlli, 87 non l’avevano utilizzato. L’aspirina è associata alla sindrome di Reye?????

43. Types of Clinical Research 1. Case Reports Anecdotal  Problem 2. Observational a. Case Control b. Cross Sectional c. Prospective 3. Drug Development (Phase 0, Phase I, & Phase II)  Dose and activity 4. Experimental (Clinical Trial) Phase III  “Effect”

44. Phases of Clinical Trials (Cancer) Phase 0 - Preclinical • Preclinical animal studies • Looking for dose-response Phase I • Seeking maximum tolerated dose (MTD) • Patients usually failed other alternatives Phase II • Estimate of drug activity • Decide if drug warrants further testing (Phase III) • Estimate of serious toxicities

45. Phases of Clinical Trials Phase III • Provide effectiveness of drug or therapy • Various designs • No control • Historical control • Concurrent • Randomized • Testing for treatment effect Phase IV • Long term post Phase III follow-up • Concern for safety

47. Summary of Phases I-III

48. Sperimentazione clinica randomizzata (Fase III) • Particolare tipo di studio di coorte • Il ricercatore determina i livelli del determinante (trattamento) a cui sono esposti i soggetti • Il gruppo sperimentale e il gruppo di controllo sono resi confrontabili mediante randomizzazione • RCT (Randomised Clinicla Trial) è l’esempio più frequente

49. RANDOMIZED CLINICAL TRIALSScopi • Valutare l’efficacia e la sicurezza di un nuovo intervento • Valutare l’efficienza e l’efficacia dell’erogazione di un o più servizi sanitari

50. RCT – Randomised Clinical Trialcaratteristiche distintive • Randomizzazione (confrontabilità delle popolazioni) • Trattamento sperimentale vs Placebo (confrontabilità degli effetti) • Cecità (confrontabilità delle informazioni)