Anaemia és vesetranszplantáció

1. Anaemia és vesetranszplantáció Dr. Toronyi Éva egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest

2. Anaemia és vesetranszplantáció Dr. Toronyi Éva Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika

3. Posztranszplantációs anémia (PTA) • A végstádiumú veseelégtelenség optimális kezelését a vesetranszplantáció jelenti • A kiválasztó funkció helyreállítása mellett • A vese endokrin működését is korrigálja; • Erythropoieitn szintézis • D-vitamin szintézis • Az endokrin működés azonban nem minden esetben áll teljes mértékben helyre • A csökkent erythropoietin termelés következtében poszttranszplantációs anaemia alakul ki • Feltételezhetően potenciális rizikó faktora a cardiovascularis morbiditásnak és mortalitásnak

4. Posztranszplantációs anémia (PTA) • Definíció • Etiológia, létrejöttének rizikó faktorai • Milyen %-ban fordul elő transzplantáció után • TX után mennyi idővel jelentkezik • Milyen hatása van az anaemiának a vesetranszplantáció hosszútávú kimenetelére • Milyen hatása van az anaemiának a cardiovascularis morbiditása és mortalitásra

5. Posztranszplantációs anémia (PTA) • Javasolt-e a PTA erythropoietinnel való kezelése • Mi az EPO kezelés alkalmazásánál a cél haemoglobin érték • Mikor kezdjük el az EPO kezelést • Az anaemia korrekciója javítja-e az allograft funkcióját vagy a beteg morbiditását, mortalitását

6. Posztranszplantációs anémia (PTA) • Definíció: • Worlh Health Organisation „hivatalos” definíciója 1964. • Haemoglobin concentráció < 12 g/dl nőkben • Haemoglobin concentráció < 13 g/dl férfiakban • American Society of Transplantation 2001- ben jóváhagyta ezt a definíciót. • Ennek ellenére számos study nem ezt a definíciót használta, hanem nemtől függetlenül 11 g/dl vagy 12 g/dl haemoglobin concentráció értékben jelölte meg az anaemia küszöb-értékét. • Ezért a PTA előfordulási gyakoriságának megítélése a definíció szerint különböző értékeket mutat

7. Posztranszplantációs anémia (PTA) • Definíció: máig sincs konsensus a PTA definiciójának kritériumait illetően • Fontos faktorok: • a transzplantációt követő mely időpontban határozzuk meg a hgb-t? • Beteg kora, neme • Kidney Diseases Outcomes Quality Initiative K/DOQI • United Kingdom Renal Association- CKD betegek esetében határozza meg: • Ffi hgb<12 g/dl ;Nő: hgb< 11g/dl • Revised European Best Practice Guidelines szerint: anaemiát jelent az a hgb szint, mely 2 standard deviációval kevesebb, mint a populáció átlaga • Ffi hgb< 13,5 g/dl ; nő hgb< 11,5 g/dl

8. Poszttranszplantációs anaemia (PTA) • A CKD (chronic kidney disease) betegek anaemiája már régóta az érdeklődés középpontjában állt • A poszttranszplantációs anaemiáról szóló közlemények csak az utóbbi években szaporodtak meg, de jelentősége máig is alábecsült • A vesetranszplantált betegek hasonlóak a chronicus saját vese elégtelen betegekhez (nem dialysált) • Számos szakmai útmutató a chronicus vesebetegeknek (nem dialysált) történt ajánlás extrapolálásával keletkezett

9. Poszttranszplantációs anaemia (PTA) • Ez az összehasonlítás nem állja meg a helyét, mert a transzplantált és a chronicus vesebetegek között lényeges különbségek észlelhetők • Immunszuppressziv gyógyszerek, egyéb gyógyszerek szedése • Megváltozott gyulladásos milieu - az alloantigen jelenléte szisztémás immunválaszt provokál, mely a gyulladásos milieu-t megváltoztatja, proimflammatorikus állapot alakul ki, mely fokozza az erythropoietin resistenciát • A legtöbb vesetranszplantált beteg hosszú ideig haemodialysis kezelésben részesült – a dialysis membrán által kiváltott cytokine aktiváció erythropoietin resistenciát okozhat

10. Poszttranszplantációs anaemia keletkezése • A poszttranszplantációs anaemia keletkezését számos tényező befolyásolja: • A recombinans human erythropoietin (rHuEPO) bevezetése mérföldkövet jelentett a chronicus vesebetegek anaemiájának a kezelésében • Dialysált betegeknél széles körben elterjedt EPO kezelés jelentősen csökkentette a transzplantációra kerülő betegek anaemiáját • Csökkentette a sok transzfúzió adása következtében kialakuló immunológiai szenzitizálódás létrejöttét • A PRA titer csökkenése volt megfigyelhető

11. Poszttranszplantációs anaemia keletkezése • Lietz és munkatársai 2003-ban megjelent tanulmányukban vizsgálták a transzplantáció előtti rHuEPO kezelés és a graft hosszútávú túlélése közötti összefüggést (502 beteg) • Azon betegek 5 éves graft túlélése, akik a dialysis alatt EPO kezelést kaptak jobb volt, mint azoké, akik ismételten transzfúzió adásában részesültek • A pozitív hatás első sorban a késői (3 hónapon túl) acut rejectiók számának a csökkenésével magyarázható • Érdekes azonban, hogy a transzplantáció előtt adott EPO-nak a graft túlélésre kifejtett szignifikáns hatása csak az első poszttranszplantációs év után kezd megmutatkozni Lietz K et al: The impact of pretransplant erythropoietin therapy on late outcomes of renal transplantation, Ann Transplant 8: 17-24, 2003

12. Poszttranszplantációs anaemia keletkezése • Lietz és munkatársainak tanulmánya szerint nem valószínű, hogy ez a kedvező hatás csak a transzplantáció előtti PRA titer csökkenésével lenne magyarázható • A PRA nem korrelál a posttransplantációs alloreaktivitással • Nem valószínű az sem, hogy az rHuEPO kezelés hosszútávú kedvező hatása csak a transfusio következtében kialakuló alloszensitizáció megelőzésének köszönhető • Feltételezhető, hogy a erythropoietin complex immunmoduláló tulajdonsággal is rendelkezik

13. Poszttranszplantációs anaemia keletkezése • Egyes betegek azonban nem reagálnak a recombinans human erythropoietin kezelésre • Mi lehet ennek a csökkent válasznak az oka? • Az erythropoietinre adott válasz hiányának okai: • Vashiány • Hyperparathyreoidimus • Infekciós • Inflammatórikus status • A transzplantáció előtt észlelt csökkent erythropoietin válaszképesség a recipiens inflammatórikus terhelésének a jele lehet. • A felszabaduló proinflammatórikus cytokinek gátolják az erythropoiesist

14. Poszttranszplantációs anaemia keletkezése • Campise és munkatársai 2005-ben megjelent tanulmányukban összehasonlították azon betegek transzplantáció utáni graft túlélését, akik a transzplantáció előtt jól reagáltak a rekombináns humán erythropoietin (rHuEPO) kezelésre és azokét, akik nem (>300U/kg/hét EPO) • Azon betegek hosszútávú grafttúlélése, akik a transzplantációt megelőzően jól reagáltak az EPO kezelésre jobb volt, mint azoké, akiknél csökkent EPO-válasz volt megfigyelhető. • A graftvesztés/100 beteg/év 9,71 vs. 11,9 volt (P=0,00338) • Erythropoietin resistencia a várólistán lévő betegek kb. 30 %-át érinti Campise et al: The impact of pretransplant erythropoietin therapy on late outcomes of renal transplantation Nephrol Dial Transplant 20 (Suppl 8) 2005

15. Poszttranszplantációs anaemia időbeli lefolyása • Transzplantációt követő korai időszakban: • Műtét alatti vérveszteség, következményes gyulladásos reactio • Delayed graft function • Indukciós therápia- csontvelő szupresszio • EPO kezelés hirtelen abbahagyása • Ebben az periódusban nagy valószínűséggel kevésbé hatásos az rh-EPO adása a szisztémás gyulladásos válasz miatt, melyet az immunválasz aktiválódása jellemez, keringő cytokinek és acut fázis proteinek

16. Poszttranszplantációs anaemia időbeli lefolyása • Sun és munkatársai meghatározták az erythropoietin szintet a transzplantációt követően • Megállapításaik szerint kb. 2 hónappal a transzplantációt követően normál haemoglobin szintre lehet számítani mindazon betegeknél, akiknek a graftja jól működik és nem szenvednek vashiányban • A későbbi poszttranszplantációs periódusban fokozódik az anaemia létrejöttének rizikója Sun et al.: Serum erythropoietin levels after transplantation N Engl J Med 321:151-157, 1989

17. Serum erythropoietin szint változása a transzplantáció után (Sun et al. N Engl J Med 1989.)

18. Serum erythropoietin szint változása a transzplantáció után • Ha a haematokrit elérte a 32 %-ot, az erythropoietin termelés visszatér a normál szintre • Sinnamon és munkatársai a vesefunkció, az erythropoietin szint és az immunszuppressiv kezelés összefüggéseit vizsgálták (207 beteg) • Az anaemiás csoport betegeinek serum creatinine szintje szignifikánsan magasabb (168 µmol/l vs.131 µmol/l) • A GFR-je szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a nem anaemiás betegeké (41,5 ml/min vs. 54,9 ml/min) • Az átlagos EPO-szint magasabb volt az anaemiás, mint a nem anemiás betegekben, de a különbség nem volt szignifikáns Sinnamon et al.: Level of renal function and serum erythropoietin levels independently predict anaemia post renal transplantation Nephrol Dial Transplant 22: 1969-1973, 2007

19. Serum erythropoietin szint változása a transzplantáció után • A haemoglobin és az erythropoietin szint között negativ korreláció volt kimutatható; • Alacsony hgb szintű betegek EPO szintje magasabb volt, magasabb hgb szintű betegek EPO szintje alacsonyabb volt - szignifikáns összefüggés • A normál vesefunkció ellenére relatív vagy abszolut EPO hiány állhat fenn a transzplantáció recipienseiben • Nem a graft funkció az elsődleges meghatározója az EPO szintnek • Az anti-EPO-antitestek általában nem detektálhatók a transzplantációt követő immunszuppressziv kezelés hatása miatt

20. Vesetranszplantációt követően fellépő anaemia • TRESAM- Transplant European Survey of Anaemia Management • Vizsgálta az anaemia előfordulási arányát és a rizikó faktorokat • 4263 recipiens; 72 centrum; 38,6 %-ban fordult elő anaemia • Szoros összefüggést talált a haemoglobin concentráció és a graft funkció között • Beszűkült vesefunkciójú betegek (creatinine>2 mg/dl) 60,1 %-a anaemiás volt • Jó vesefunkciójú betegek (creatinine<2 mg/dl) 29,0%-a volt anaemiás • A különbség szignifikáns ( p<0,01) Vanrenterghem Y, NDT 2004, 19 (Suppl);54-58

21. Vesetranszplantációt követően fellépő anaemia • A transzplantáció előtti hgb magasabb volt a közelmúltban transzplantált betegekben, mint az 5 évvel ezelőtt transzplantáltakban (11,9 g/dl vs. 10,8 g/dl); a különbség szignifikáns p<0,01) • Az anaemiát ma jobban kezelik a dialysált betegekben, mint 5 évvel ezelőtt • Legfontosabb pathogenetikai faktor a renalis allograft csökkent erythropoietin termelése • PTA aetiológiája multifaktorialis, a vesefunkció nem kizárólagos oki tényező • Nem renalis faktorok (nem immunszuppresszióval kapcsolatos, nem ACE gátló vagy ARB alkalmazásával összefüggő) is fontos szerepet játszhatnak a PTA kialakulásában Vanrenterghem Y, NDT 2004, 19 (Suppl);54-58

22. Beteg kora Donor kora Graft dysfunctio Acute rejection CAN Vérveszteség Acute Chronicus Haemolysis Vashiány Vitamin hiány Hyperparathyreoidismus Infekció Inflammáció Malignus betegség Gyógyszerek: RAAS gátló szerek ACE gátlók ARB Gancyclovir Trimethoprim-sulfametoxazole Immunszuppresszív szerek Azathioprin Mycophenolate mofetil Tacrolimus Sirolimus Metabolikus acidosis Poszttranszplantációs anaemia okai

23. Immunszuppresszív szerek Antimetabolitok: Direkt antiproliferativ hatás a csontvelőre: Azathioprin Mycophenolate mofetil OKT3, antithymocyta globulin- csontvelő toxicitás Calcineurin inhibitorok Tacrolimus gyakrabban okoz anaemiát, mint a Cyclosporin Autoimmun haemolyticus anaemiát is okozhat Immunszuppresszív szerek Sirolimus- . Sejtciklus gátlásával a csontvelőben az erythrocyta képzést gátolja Csökkent EPO termelést okoz A vas hasznosítással negativan interferál Fokozza az EPO reziztenciát Poszttranszplantációs anaemia okai Blosser et al: Posttransplant anaemia in solid organ recipients Transplantation Reviews 24; 2010, 89-98

24. Gyógyszerek: RAAS gátló szerek ACE gátlók ARB Renin-angiotensin-aldosteron-system- az erythropoiesis fontos regulátora Ezen rendszer gyógyszeres szuppressziója haematokrit csökkenést okoz, a hatás a transzplantált betegekben kifejezettebb, mint a nem transzplantált populációban Haemolyticus anaemia- anti-rhesus hemolysis- self-limiting Inflammációs válasz- rejectio- erythropoiesisben résztvevő gének downreulációját okozza Azok a transzplantált betegek, akik graftectomiát követően térnek vissza a dialysisre alacsonyabb CRP és magasabb haemoglobin értékekkel rendelkeznek, mint azok, akiknél nem történt graftectomia Poszttranszplantációs anaemia okai

25. Vese allograft funkciójának a csökkenése Az endogen erythropoietin termelés megszűnése Chadban össszehasonlította azonos vesefunkciójú vesetranszplantált (n=851 és egészséges (n= 723) populáció hgb szintjeit A hgb alacsonyabb volt a transzplantált populációban Az anaemia előfordulási aránya kb. 10-szer magasabb volt a transzplantáltakban, mint a chronicus vesebetegekben az azonos serum creatinin clearanceval rendelkező csoportok összehasonlítása alapján Egyes tanulmányok szerint az EPO concentráció nem korrelált a transplantatum funkciójával Poszttranszplantációs anaemia okai Chadban et al: Anaemia after kidney transplantation is not completely explained by reduced kidney function Am J Kidney Dis 2007; 49-301-9

26. Poszttranszplantációs anaemia következményei • A PTA beteg és grafttúlélésre vonatkozó hatásai még mindig nem egyértelműen tisztázottak • Befolyásolja-e a mortalitást? • Befolyásolja-e az allograft vesztést? • Nehéz következtetést levonni a rendelkezésre álló vizsgálatokból, mert • Az anaemia definiciója nem egységes • A különböző vizsgálatok különböző analysis módszereket használnak • Igen kevés az adat a nem-vesetranszplantált szervátültetettek vizsgálataiból • Ellentmondásos eredmények származnak a különböző vizsgálatokból.

27. Poszttranszplantációs anaemia következményei • Ellentmondásos eredmények származnak a különböző vizsgálatokból. • Imoagene-Oyedeji 2006-ban 626 MMF-el kezelt, minimum 12 hónapja vesetranszplantált beteg esetében állapította meg, hogy a PTA esetén mind a graft vesztés, mind a hosszú távú mortalitás rizikója szignifikánsan fokozott Imoagene-Oyedeji: Posttransplantation anaemia at 12 months in kidney recipients treated with mycophenolate mofetil: risk factors and implication for mortality J AM Soc Nephrol 2006; 17:3240-7

28. Poszttranszplantációs anaemia következményei • Molnár Miklós és munkatársai a Transzplantációs és Sebészeti Klinika 938 betegének a analysisével kimutatták, hogy 4 éves utánkövetésnél a graft és betegtúlélés szignifikánsan magasabb a nem anaemiás betegekben • Teljes populáció 59%- a anaemiás (cut-off érték 110 g/l) • 11 % vashiányos • Az anemia jelenléte független és szignifikáns összefüggést mutat az össz mortalitással és a graft funkció megszűnésével • Hiányosság ; nincsenek komorbiditásra vonatkozó adatok, bal kamra funkcióra vonatkozó adatok és echocardiographia adatok Molnár M. et al.: Anaemia is associated with mortality in kidney transplanted patients American Journal of Translant 2007.

29. Poszttranszplantációs anaemia következményei • Winkelmayer és munkatársai prospektiv observációs vizsgálatot végeztek 438 vesetranszplantált betegben • NEM tudták kimutatni az anaemia és a betegek mortalitása közötti összefüggést • Azt kimutatták, hogy a hyprochrom vvt-k száma (vashiány markere) rizikó faktort jelentett az allograft pusztulását illetően • Anaemiát Hgb<10 g/dl alatti értékben definiálták Winkelmaer et al.: A prospective study of anaemia and long-term outcomes in kidney transplant recipients Nephrol Dial Transplant Translant 2006; 21: 3559-66

30. Poszttranszplantációs anaemia következményei • Kevés az adat a nem vesetranszplantált szervtranszplantáltak anaemiáját illetően • A chronicus veseelégtelenség fokozott rizikót jelent a mortalitás szempontjából • Mindezek alapján ésszerű feltételezni, hogy PTA fennállása esetén nagyobb a cardiovascularis betegségek előfordulási aránya az egyébként is magas rizikót hordozó transzplantált populációban Blosser et al: Posttransplant anaemia in solid organ recipients Transplantation Reviews 24; 2010, 89-98

31. Poszttranszplantációs anaemia kezelése • Erythropoiesis stimuláló szerek • Növelik a vesetranszplantált betegekben a haemoglobin concentrációt • Egyes adatok szerint szervprotektív hatással rendelkeznek • Erythropoietin növeli a csontvelőből származó aktív endothelialis progenitor sejtek EPC) számát • EPC sejtek elősegítik a vascularis regeneráció folyamatát, aktív neovascularisációt indukálnak Schwenger et al: Use of erythropoietin after solid organ transplantation Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 47-49

32. Poszttranszplantációs anaemia kezelése • Mi a cél haemoglobin érték? • Chronicus vesebetegek esetében: hgb ≥ 11 g/dl • Vesetranszplantált betegekben csak rövid távú pilot study eredmények állnak rendelkezésre: • EPO kezelés hatásos az anemia korrekciójára • EPO kezelés biztonságos az anaemia korrekeciójára • Mindemellett közvetlenül a transzplantáció után az EPO adás nem befolyásolja kedvezően a vese funkcióját Van Biesen et al: Efficacy of erythropoietin administration in the treatment of anaemia Immediately after transplantation Transplantation 2005; 79:367-368

33. Poszttranszplantációs anaemia kezelése • Egy európai tanulmány arról számol be, hogy a súlyosan anaemiás betegek (Hb< 11 g/dl) mindössze 18 %-a kapott erythropoietin kezelést • Bostoni felmérés szerint 25%-uk kapott kezelést • Mellékhatások: allograft vaszkularis thrombosis • Kísérleti ischaemiás modell: EPO protektív hatású a vese ischaemiás károsodása ellen Sharples et al: Erythropoietin protects kidney against the injury and dysfunctions caused by ischaemia reperfusion J AM Soc Nephrol 2004; 15: 2115-2124

34. Poszttranszplantációs anaemia kezelése • Heine és munkatársai 1794 vesetranszplantált beteg adatait elemezve kívánták megállapítani az anaemia, a haemoglobin concentráció és az erythropoietin kezelés közötti összefüggést • 125 g/l feletti hgb concentráció esetén az erythropoietinnel kezelt betegek mortalitása magasabb volt, mint a nem kezelteké. • 140 g/l feletti értékeknél ez az összefüggés szignifikánssá vált Heinze et al: Mortality in renal transplant recipients given erythropoietins to increase haemoglobin concentration: cohort study BMJ 2009; 339: 4018-4025

35. Poszttranszplantációs anaemia kezelése • CHOIR study- 1432 chronicus vesebeteget randomizáltak erythropoetin kezelésre vagy nem kezelésre • Cardiovascularis események- infarctus, cardialis decompensatio, halál- nagyobb arányban fordult elő az erythropoietinnel kezelt betegekben • Cél hgb érték 135 g/l Singh et al: Correction of anaemia with epoietin alfa in chronickidney disease N Eng J Med 2006; 355: 2085-98

36. Poszttranszplantációs anaemia kezelése • CREATE study- 603 chronicus vesebeteget randomizáltak erythropoetin kezelésre vagy nem kezelésre, 4 év utánkövetés • Cardiovascularis események- infarctus, cardialis decompensatio, halál- nagyobb arányban fordult elő az erythropoietinnel kezelt betegekben • Cél hgb érték 130-150 g/l Drücke et al: Normalization of haemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anaemia N Eng J Med 2006; 355: 2071-84

37. Poszttranszplantációs anaemia kezelése • Az erythropoietinnel kezelt vesetransplantált betegek mortalitása 140 g/l feletti hgb értéknél megnő • Vesetranszplantált betegeknek 125 g/l feletti haemoglobin értékek esetén NEM javasolt erythropoietint adni Drücke et al: Normalization of haemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anaemia N Eng J Med 2006; 355: 2071-84

38. Konklúzió I. • Az elmúlt évtized kutatásai alapján nyilvánvalóvá vált, hogy a vesetranszplantált betegek jelentős százalékában a transzplantációt követő valamely időpontban anaemia fog előfordulni • A csökkent allograft funkció jelentős szerepet játszik a PTA kialakulásában, de emellett nagyon gyakran más aetiológiai tényezők is jelen vannak • Számos faktor befolyásolja az anaemia kialakulását • Donor kor • Recipiens kor • Acut rejectio • Immunszuppressziv gyógyszerek • Fertőzések

39. Konklúzió II. • A vesetranszplantált beteg biológiai viselkedésében jelentősen különbözik a chronicus vesebetegtől • A vesetranszplantált betegek anaemiájának a kezelése igen összetett, a korábban hosszú ideig fennálló vesebetegség, az inflammációs állapot és az immunszuppressziv kezelés miatt • A rendelkezésre álló evidenciák alapján a poszttranszplantációs anaemia javasolt kezelése konservativ • A Lisbon Conference on the care of kidney transplant patients 11 g/ dl haemoglobin concentrációban határozta meg az erythropoietin kezelés küszöbértékét • Az anaemiás tüneteket mutató betegeinket feltétlenül kezelni kell

40. Konklúzió III. • Az eddigi vizsgálatok nem adtak egyértelmű választ arra, hogy az anaemia korrekciójával kapcsolatosan megfigyelt rizikó faktorok • Megnövekedett vér viszkozitás • Hypertonia • Fokozott thrombocyta aktivitás • A magasabb haemoglobin szint vagy • A magasabb EPO dózis következményei

41. Konkúzió IV. • További prospektív vizsgálatok szükségesek az átültetett vese erythropoietin szintézisének a tanulmányozására, • Az erythropoietin szintézis dinamikájának a meghatározására és a vesefunkcióval, valamint a transzplantáció óta eltelt idővel való korrelációjának a meghatározására • Erythropoietin elleni rezisztencia kialakulásának a lehetőségét is vizsgálni kell • Feltételezhető, hogy az anemia korrekciójával párhuzamosan csökken a cardiovascularis morbiditás és mortalitás, de a haemoglobin célértékek meghatározásához is további vizsgálatok szükségesek

42. Köszönöm szépen a figyelmet