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Vulnérabilité génétique au trouble bipolaire

Vulnérabilité génétique au trouble bipolaire. Docteur Bruno Etain Praticien hospitalier Pôle de psychiatrie - Hôpital Albert Chenevier – Créteil INSERM U841 – Université Paris XII. Le trouble bipolaires est-il une « maladie génétique » ? les arguments épidémiologiques. Joyce et al. 2004.

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Vulnérabilité génétique au trouble bipolaire

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Presentation Transcript

  1. Vulnérabilité génétique au trouble bipolaire Docteur Bruno Etain Praticien hospitalier Pôle de psychiatrie - Hôpital Albert Chenevier – Créteil INSERM U841 – Université Paris XII

  2. Le trouble bipolaires est-il une « maladie génétique » ?les arguments épidémiologiques

  3. Joyce et al. 2004

  4. Joyce et al. 2004

  5. Craddock et al. 2006

  6. Kelsoe et al. 2003

  7. Mucoviscidose, Myopathie de Duchenne, Maladie de Huntington Autisme Maladie de Crohn Trouble bipolaire Schizophrénie Psoriasis Diabète Asthme Hypertension Lèpre, tuberculose 1000 50 20 10 5 2

  8. Comment mettre en évidence ces facteurs génétiques ?

  9. Génotypes Recherche de mutations Etudes de liaison ? Gènes candidats Etudes d’association Caryotype Cas Témoins Test de déséquilibre de transmission

  10. Génétique du trouble bipolaireles anomalies cytogénétiques

  11. Peu de publications…

  12. Les études systématiques Années 1970…. Comparaison des bases de données cytogénétiques et psychiatriques (Danemark) Chromosome 18 : 1 famille inv(18)(p11.3;q21.1) Chromosomes sexuels : XYY  risque augmenté XO  risque diminué (Mors 1997 and 2001) 2 familles danoises  multiples anomalies (Jeffries 1996)

  13. Les plus intéressantes… Sélection sur les arguments suivants : Histoire familiale connue Co-ségrégation Définition du phénotype (outil diagnostique) Analyse moléculaire

  14. Chromosome 1 t(1;11)(q42;q14.3) décrite dans une famille de 87 individus Linkage : 3.6 schizophrénie 4.5 trouble bipolaire Gènes : DISC1 (disrupted in schizophrenia) DISC2 TSNAX (translin associated factor X) (Blackwood 2001)

  15. Chromosome 11 Chromosome le + fréquemment impliqué : t(1;11)(q42;q14.3) t(9;11)(p24;q23.1) t(9;11)(p22;q22.3) dup(11)(q23.3;q25) Résultats positifs des criblages du génome Gène impliqué : DIBD1 (mannosyltransferase) ? (Baysal 2002)

  16. Chromosome 15 Association Prader-Willi et trouble bipolaire (20%) (faiblesse du tonus musculaire + trouble de la régulation de la faim + retard de croissance + difficultés d’apprentissage) Délétion région paternelle 15q11-q13 del(15)(q12) t(15;18)(q13.3;q22.3) Résultats positifs des criblages du génome Gènes candidats : GABA sous-unité 3 et 5 Rc nicotinique sous-unité 7 (Boer 2002)

  17. Chromosomes sexuels Principaux syndromes : Turner (45 , XO) Klinefelter (47, XXY) 45,XO : association décrite mais risque réduit (Mors 2001) 47,XXY : association BPAD  30 cas décrits (Bekaroglu 1997) 47,XYY : BPAD et schizophrénie (Mors 2001) 45,X/46,X iso(Xq) mosaic : BPAD (Panzer 1991)

  18. Le cas particulier du chromosome 22 del(22)(q11) = syndrome micro-délétionnel le plus fréquent Association à  troubles psychiatriques dont trouble bipolaire et schizophrénie Délétion comprenant le gène codant pour la COMT (impliqué notamment dans le trouble bipolaire) (Lindsay 2001)

  19. Val Met Gene de la COMT COMT Val est 4 fois plus active que COMT Met (Lotta et al. 1996) Gène associé à la Schizophrénie (Glatt et al. 2003) Génotype Val/Val ont de moins bonnes performances cognitives (Egan et al. 2001)

  20. Où en sommes nous avec le gène codant pour la COMT ? méta-analyse récente (2169 cas, 7804 témoins) Pas d’association : allèle Met OR 1.08 [0.94-1.24] (Craddock et al. Mol Psychiatry 2006)

  21. palmitoyltransferases

  22. Les limites Principales limites : définition du phénotype (retard mental) cas isolé sans réplication - pas d’études systématiques techniques utilisées pas d’analyse moléculaire Etudes souvent formulées en terme de : étude de prévalence de BPAD chez des porteurs d’anomalies plutôt que recherche d’anomalies chez des bipolaires

  23. Conclusion Aucune étude systématique en caryotype standard ou à haute résolution Peu d’études moléculaires Phénotype mal défini  Intérêt d’une étude systématique dans un large échantillon de bipolaires

  24. Génotypes Recherche de mutations Etudes de liaison ? Gènes candidats Etudes d’association Caryotype Cas Témoins Test de déséquilibre de transmission

  25. 12 22 12 22 12 22 22 12 22 12 22 Analyse de liaison Liaison : co-ségrégation de 2 loci (locus marqueur et locus maladie) On observe si un trait (maladie) se transmet en même temps que le locus marqueur, l’hypothèse étant que le marqueur génétique et le marqueur maladie se transmettent en même temps (liaison)

  26. 12 34 12 34 12 34 14 23 13 23 14 14 IBD=0 IBD=1 IBD=2 Notion d’IBD (Identical By Descent) Sous l'hypothèse d'absence de liaison génétique, les probabilités que la paire de germains partage 0, 1 ou 2 allèles “ IBD ” sont respectivement de ¼ , ½ et ¼.

  27. Etudes de liaison dans le trouble bipolaire

  28. L’exemple de G72 / G30 Gène identifié suite à des études de liaison Detera-Wadleigh et al. 2006

  29. Les études G72 / G30 Études d’association (méta-analyse) : Association suggérée avec le trouble bipolaire « Three studies have been published in bipolar-disorder samples (…) significant (p <0.05) combined results are seen for three markers spanning more than 74 kb » Detera-Wadleigh et al. 2006

  30. Les questions autour de G72 / G30 Expression chez l’homme et les primates Expression dans le cerveau MAIS …. Transcription de G72 seulement (G30 ?) Fonction ? Interaction avec DAO (D-amino acid oxidase) : intérêt comme modulateur des récepteurs N-methyl-D-aspartate via une régulation des taux de D-sérine Detera-Wadleigh et al. 2006

  31. Génotypes Recherche de mutations Etudes de liaison ? Gènes candidats Etudes d’association Caryotype Cas Témoins Test de déséquilibre de transmission

  32. Études d’association

  33. Sélection des gènes candidats • Implication potentielle dans la physiopathologie de la maladie • Localisés dans des régions de liaison à la maladie (17q11.1-q12 et 22q11.2) • Existence de variants fonctionnels : 5HTTT = promoteur (allèle long/court) ; intron 2 (VNTR) COMT = allèle Val/Met

  34. Quels sont les gènes candidats dans le trouble bipolaire ?

  35. Gènes candidats dans le trouble bipolaire

  36. Polymorphisme l/s du gène codant pour le transporteur de la sérotonine (SERT)

  37. Où en sommes nous avec le gène codant pour le SERT ? Nombreuses études cas/témoins et familiales mais peu de réplications méta-analyse récente (1712 cas et 2583 témoins) - 5-HTTLPR : OR = 1.12 [1.03-1.21] - VNTR (intron 2) : OR = 1.12 [1.02-1.22] • effet très modeste mais « identifiable » (Cho et al. Mol Psychiatry 2006)

  38. Val Met Allèle Val/Met de la COMT COMT Val est 4 fois plus active que COMT Met (Lotta et al. 1996) Gène associé à la schizophrénie (Glatt et al. 2003) Génotype Val/Val = moins bonnes performances cognitives (Egan et al. 2001)

  39. Où en sommes nous avec le gène codant pour la COMT ? Moins d’études mais pas plus de réplications qu’avec le 5HTT méta-analyse récente (2169 cas, 7804 témoins) Pas d’association : allèle Met OR 1.08 [0.94-1.24] (Craddock et al. Mol Psychiatry 2006)

  40. Gènes candidats = - approche décevante- gène à effet « mineur »Approche « localisationiste » :- performance de la biologie moléculaire- efficace mais rôle des gènes ?

  41. Des gènes de vulnérabilité aux gènes modulateursdu phénotype ?

  42. Génétique du trouble bipolaireexemple d’une étude de gène candidat

  43. STRUCTURE MOLECULAIRE DU TRANSPORTEUR DE LA NOREPINEPHRINE

  44. Etude du transporteur de la sérotonine dans le trouble bipolaire The silent G1287A variant is the only exonic polymorphism (exon 9) with a higher frequency The T182C polymorphism was identified in the promoter region; this polymorphism may alter transcriptional activity by changing DNA structure

  45. Bipolaires avec/sans trouble panique G1287A GENOTYPE genotypic frequencies distribution pexact =0.02 allelic frequencies distribution p=0.006 risk of panic disorders (allele G) : OR=1.82 [1.18-2.81] recessive model (GG versus GA+AA) : OR=1.98 [1.17-3.34] HAPLOTYPE Haplotypic frequencies distribution pexact=0.02 excess of the TG haplotype associated with panic disorders TG haplotype versus others p=0.05 OR=1.44 [1.00-2.07]

  46. Bipolaire avec/sans TS T182CGENOTYPE genotypic frequencies distribution p=0.03 allelic frequencies distribution p=0.009 risk of suicidal behavior (allele T) : OR=1.54 [1.11-2.12] dominant model (TT+TC versus CC) : OR=2.36 [1.08-5.16] HAPLOTYPE haplotypic frequencies distributions p=0.0007 excess of the TG haplotype associated with suicidal behavior TG haplotype versus others p=0.01 OR=1.43 [1.07-1.90]

  47. SUICIDE ET NOREPINEPHRINE Mann et al. 2003

  48. SUICIDE ET NOREPINEPHRINE Mann et al. 2003

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